《Epilepsia》：Prognosis of acute symptomatic seizures and impact of prolonged treatment with anti-seizure medication
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目的：急性症状性癫痫发作（acute symptomatic epileptic seizures, ASySs）发生于急性脑损伤前后较短时间内。鉴于其后续发生无诱因癫痫发作的风险较低，现行指南建议不予抗癫痫药物（anti-seizure medication
目的：急性症状性癫痫发作（acute symptomatic epileptic seizures, ASySs）发生于急性脑损伤前后较短时间内。鉴于其后续发生无诱因癫痫发作的风险较低，现行指南建议不予抗癫痫药物（anti-seizure medication, ASM）治疗或尽早停药，然而临床实践中常将ASM治疗延续至出院后。本研究旨在探讨ASySs后3年内无诱因癫痫发作的累积风险及其预测因素，并评估ASM治疗持续时间的影响。
方法：本研究为关于急性症状性癫痫发作预后的前瞻性多中心注册研究（PROSE register），纳入成年首次临床明确的急性症状性癫痫发作患者，排除癫痫持续状态。主要终点为首次无诱因癫痫发作的发生。采用校正治疗选择偏倚的Cox回归模型评估ASM治疗持续时间的影响。计算次年癫痫发作概率（chance of occurrence of a seizure in the next year, COSY）以评估驾驶资格。
结果：在122例结构性病因参与者中，3年无诱因癫痫发作累积发生率为14%（95%置信区间[confidence interval, CI]：7%–21%）。男性（风险比[hazard ratio, HR] 9.3；95% CI 1.9–45.1）、早期脑电图（electroencephalography, EEG）痫样活动（HR 7.4；95% CI 1.8–31.1）以及基础疾病发病至ASyS潜伏期≥48小时（HR 4.8；95% CI 1.3–18.1）与无诱因癫痫发作独立相关。ASM治疗持续时间未见显著影响（HR 1；95% CI 1–1；p = .84）。初始COSY为10%，并在2年内降至2%以下。
意义：即使在结构性病因中，ASySs后发生无诱因癫痫发作的风险相对较低。目前仍无证据支持延长ASM治疗。这些发现有助于防止ASM过度治疗，并为驾驶资格咨询提供指导。
论文解读文章
一、研究背景与科学问题
急性症状性癫痫发作（ASySs）是指发生在急性脑损伤（如缺血性脑卒中、脑出血、中枢神经系统感染等）时间窗内的癫痫发作，约占所有首次癫痫发作的40%–50%。与无诱因的首次癫痫发作相比，ASySs虽短期死亡率较高，但其后发展为慢性癫痫（即出现无诱因癫痫发作）的风险却低3–4倍。因此，国际抗癫痫联盟（ILAE）建议不应将ASySs诊断为癫痫，也不应常规按癫痫进行长期治疗。
然而，临床实践与指南之间存在显著差距：高达31%–82%的ASySs患者在出院后仍继续服用抗癫痫药物（ASM）。现有观察性研究并未显示延长ASM治疗能降低后续无诱因癫痫发作的风险，但由于缺乏随机对照试验，各临床指南的建议并不一致。此外，在ASySs患者中如何评估驾驶资格也是一个临床难题——欧洲法规通常要求在首次ASyS后限制私人驾驶3–6个月，但个体化风险评估工具尚不完善。
基于上述背景，PROSE注册研究（Prognosis of Acute Symptomatic Seizures Register）旨在填补这一证据空白。该研究此前已证实首次ASyS后12个月内无诱因癫痫发作风险低于25%，现进一步探索第二年和第三年的风险变化、ASM治疗持续时间的影响，以及可用于个体化驾驶资格咨询的风险分层因素。
二、关键技术方法概述
本研究为一项前瞻性、多中心、观察性队列研究，在德国10家研究中心开展。纳入标准为年龄≥18岁、首次临床明确的ASyS（符合ILAE定义），排除既往有癫痫病史或急性症状性癫痫持续状态者。共纳入141名参与者，其中122例（86%）为结构性病因。主要终点为36个月随访期间首次无诱因癫痫发作的发生。研究人员采用竞争风险框架（Aalen-Johansen估计量）估算累积发生率，并通过Cox比例风险回归模型（经增强后向消除法筛选变量）识别预测因素，同时强制纳入ASM停药时间以校正治疗选择偏倚。驾驶资格评估则通过Kaplan-Meier估计量计算次年癫痫发作概率（COSY）。
三、主要研究结果
3.1 研究队列特征
在2019年5月至2021年9月间，共招募141名参与者，其中55%（78人）完成了完整的3年随访或达到主要终点。中位随访时间为26个月。失访率为31%，死亡率为14%。结构性病因中以缺血性脑卒中（30%）、原发性脑出血（16%）和中枢神经系统感染合并结构性脑病变（11%）最为常见。
3.2 ASM治疗持续时间
在122例结构性病因参与者中，84%在急性住院期间接受了ASM和/或苯二氮卓类药物治疗，52%在出院时仍在使用ASM。中位ASM治疗持续时间为118天，但不同研究中心间差异极大（从2天到730天不等）。线性混合效应模型显示，男性（β系数0.6）和脑静脉血栓形成（CVT）作为病因（β系数1.2）与较长治疗时间相关；而缺血性脑卒中（β系数?0.7）和24小时内多次ASyS（β系数?0.6）则与较短治疗时间相关。
3.3 后续无诱因癫痫发作
在结构性病因组中，考虑死亡作为竞争风险后，3年无诱因癫痫发作累积发生率为14%（95% CI 7%–21%）。非结构性病因组（n=19）中未观察到无诱因癫痫发作。多变量Cox回归分析识别出三个独立危险因素：男性（HR 9.3）、入院常规EEG上出现痫样活动（HR 7.4）以及基础疾病发病至ASyS潜伏期≥48小时（HR 4.8）。值得注意的是，ASM治疗持续时间对无诱因癫痫发作风险无显著影响（HR 1.0）。在15例发生无诱因癫痫发作的患者中，有9例（60%）当时仍在接受ASM治疗。同时暴露于1–3个危险因素的参与者，其3年无诱因癫痫发作概率范围为19%–67%。
3.4 驾驶资格评估
对于所有结构性病因参与者，COSY在初始时为10%，12个月后降至6%，24个月后降至0%。这意味着患者在ASyS发生后立即满足私人驾驶资格（COSY<20%），而达到商业驾驶资格（COSY<2%）所需的中位无癫痫发作间隔为20个月。不同病因间存在差异：中枢神经系统感染合并结构性脑病变的患者需要更长的无癫痫发作间隔才能满足私人驾驶条件。
四、讨论与结论
讨论要点：本研究证实，即使在结构性病因中，ASySs后3年内无诱因癫痫发作的风险仍然较低（约1/6患者受影响），而相当一部分患者在发生癫痫前已死于原发疾病。男性、EEG痫样活动和潜伏期≥48小时这三个独立危险因素的发现，为个体化风险分层提供了依据——但同时需注意，同时具备所有三个危险因素的样本量较小，结果需谨慎解读。关于ASM治疗，本研究中位治疗时间为3个月，且无论治疗时长如何，均未观察到对无诱因癫痫发作风险的显著影响，这与现有文献一致。驾驶资格方面，COSY分析表明多数患者可立即恢复私人驾驶，但商业驾驶通常需要约20个月的无癫痫发作期。
研究局限性：作为观察性研究，治疗决策和诊断程序（如EEG）由临床医生个体化决定，可能存在选择偏倚；失访患者年龄较大，可能影响结果外推性；电话访谈依赖患者自我报告，可能存在漏报；样本量不足以可靠比较各病因亚组之间的差异。
研究结论：总体而言，3年PROSE数据证实，即使在结构性病因情况下，ASySs后发生后续无诱因癫痫发作的风险较低——仅有约六分之一的患者受到影响。在评估预后和治疗决策时，应考虑个体危险因素，如男性、初始EEG上的痫样活动以及基础疾病与ASyS之间的时间间隔延长。然而，目前仍无明确证据支持延长ASM治疗。基于这些观察性数据，ASM治疗的效果仍有待随机对照干预试验来评估。
