摘要
糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病常见且具有致残性的并发症，也是感觉功能障碍的主要原因。在已确立的疾病状态下，即使代谢状况有所改善，神经损伤仍可能持续存在，提示局部神经微环境机制可能维持损伤过程。介导巨噬细胞激活与施万细胞功能障碍及感觉异常之间的介质尚不明确。我们在20周龄的雄性C57BLKS/J db/db小鼠和正常血糖m/m对照小鼠中研究了基质金属蛋白酶12（MMP12）。坐骨神经通过组织学检查、Luxol fast blue染色和透射电子显微镜进行评估。功能性研究包括运动和感觉神经传导、von Frey测试以及Hargreaves测试。采用RNA测序、组织验证、在高糖或甘露醇渗透压对照条件下培养的原代巨噬细胞、巨噬细胞条件培养基以及MMP12抑制剂MMP408来界定机制和干预效果。采用重组纤连蛋白1（FN1）、重组MMP12以及TLR4抑制剂TAK-242来评估TLR4信号通路在施万细胞中的参与情况。db/db小鼠表现出脱髓鞘、神经传导受损和感觉反应异常。RNA测序突出了细胞外基质和细胞黏附通路，并鉴定出Mmp12作为枢纽基因。糖尿病坐骨神经显示MMP12增加、FN1减少，以及MMP12与F4/80阳性巨噬细胞的显著共定位。与甘露醇渗透压对照条件相比，高糖增加了巨噬细胞的MMP12表达，而来自这些细胞的条件培养基激活了TLR4/NF-κB信号通路，增加了c-Jun表达和凋亡，并损害了施万细胞迁移。MMP408在体外部分逆转了这些变化。重组FN1和MMP12联合处理激活了施万细胞中的TLR4/NF-κB/c-Jun信号通路，这些变化被TAK-242所减弱。在体内，MMP408保留了FN1的表达并改善了髓鞘结构、髓鞘相关蛋白表达、神经传导和感觉异常。MMP408降低了血清总胆固醇和甘油三酯水平，但对体重、血糖或血清胰岛素水平无显著影响。巨噬细胞相关的MMP12-FN1轴可能通过施万细胞功能障碍促成DPN的确立，并代表糖尿病神经病感觉功能障碍的一个潜在治疗靶点。
图形摘要
巨噬细胞来源的MMP12促进糖尿病周围神经病变中的FN1/细胞外基质破坏以及施万细胞TLR4-NF-κB-c-Jun信号通路，导致髓鞘损伤和神经功能障碍。MMP408介导的MMP12抑制保留了FN1/细胞外基质的完整性并减轻了周围神经损伤。
利益冲突
作者声明无利益冲突。
数据可用性声明
支持本研究发现的已处理RNA测序数据已在中国国家基因科学数据中心（中科院北京基因组研究所）OMIX数据库中存储，登录号为OMIX019557。支持本研究发现的其余数据可通过合理请求向通讯作者获取。
