硒蛋白W缓解小鼠6-羟多巴胺诱导的多巴胺能损伤和运动功能障碍

《The FASEB Journal》：Selenoprotein W Mitigates 6-OHDA-Induced Dopaminergic Damage and Motor Dysfunction in Mice

　　帕金森病（PD）是一种常见的神经退行性疾病，以黑质多巴胺能神经元丢失为特征，通常与氧化应激和细胞韧性受损有关。硒蛋白W（SELENOW）因其对硒的高敏感性和氧化还原调节功能而知名，但其在PD相关的黑质-纹状体通路中的作用尚不明确。在本研究中，我们首次观察到全脑SELENOW基因敲除小鼠对6-羟基多巴胺（6-OHDA）诱导的PD模型表现出更高的易感性。为进一步探究，我们生成了多巴胺能神经元特异性SELENOW基因敲除小鼠。虽然这些神经元中SELENOW的缺失并不影响整体生长或基线运动行为，但在单侧纹状体内注射6-OHDA后，导致了运动功能障碍加重以及黑质-纹状体多巴胺能神经元丢失增加。此外，我们观察到在PD条件下SELENOW表达下调。机制上，这种易感性的增加似乎与黑质氧化应激升高、抗氧化调节因子NRF2反应减弱以及纹状体AKT信号通路激活减弱有关。总之，本研究确定SELENOW是多巴胺能神经元对PD易感性的重要调节因子，可能通过NRF2介导的氧化还原和应激响应信号通路发挥作用。这些发现为硒蛋白在PD中的作用提供了新的见解，并暗示了潜在的治疗策略线索。**图形摘要**多巴胺能神经元（DA）特异性SELENOW缺失加剧6-OHDA诱导的黑质-纹状体损伤。SELENOW的丧失放大了黑质多巴胺能神经元中的氧化应激并削弱了NRF2介导的抗氧化反应，增加了其对退化的易感性。由此导致的黑质-纹状体神经支配丧失伴随着纹状体中适应性AKT和BCL2存活信号通路的减弱，导致运动功能障碍加重。**利益冲突**作者声明不存在利益冲突。**数据可用性声明**支持本研究结果的数据已包含在本文中；如需进一步咨询，请联系通讯作者。