摘要
诱导胶质瘤细胞（包括胶质瘤干细胞，GSCs）分化为神经元样细胞是一种极具前景的治疗策略。我们此前的药物重定位研究发现，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂是胶质瘤细胞分化的潜在诱导剂。在本研究中，我们探讨了抗癫痫药物丙戊酸（VPA）——一种已知的具有血脑屏障透过性的HDAC抑制剂——对胶质瘤神经元分化的诱导能力。结果表明，VPA处理可在胶质瘤细胞系U87和LN229及其衍生GSCs中诱导显著的神经元样形态变化，上调神经元标记物表达，同时抑制增殖并减弱干性。蛋白质组学测序和生物信息学分析证实，VPA暴露后神经元分化相关蛋白富集，细胞周期相关蛋白下调。在机制上，VPA降低了HDAC1和RE-1沉默转录因子（REST）的热稳定性，并下调了它们的蛋白水平。药理学抑制HDAC1或REST可模拟VPA诱导的分化效应，而REST过表达则减弱了这一效应。在体实验中，VPA给药显著延迟了皮下U87异种移植肿瘤的生长，延长了原位GSC异种移植模型中的生存期，并在肿瘤组织中下调HDAC1/REST表达同时诱导神经元标记物表达。此外，Connectivity Map分析鉴定出mTOR抑制剂作为潜在协同药物，VPA与雷帕霉素的联合治疗表现出协同抗增殖效应。总之，这些发现表明VPA通过部分抑制HDAC1/REST诱导神经元样分化来抑制胶质瘤生长，揭示了VPA一种独特的基于分化的抗胶质瘤机制，支持了其潜在临床价值，并为胶质瘤分化治疗的联合策略提供了依据。
图形摘要
丙戊酸在胶质瘤细胞中抑制HDAC1和REST，导致染色质乙酰化和神经元基因的转录激活。这诱导了神经元样分化和增殖抑制，代表了一种独特的基于分化的抗胶质瘤机制。
利益冲突
作者声明不存在利益冲突。
数据可用性声明
支持本研究结果的数据已存储于Zenodo，地址为https://doi.org/10.5281/zenodo.20421319。原始蛋白质组学数据已存储于iProX，项目编号为IPX0016765000。所有数据将在手稿发表后公开获取。
