《Molecular Psychiatry》：Mapping the psychosis spectrum – imaging neurosubtypes from multiscale functional network connectivity
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精神病表现出显著的神经生物学异质性，这种异质性未被基于症状的诊断充分捕捉。尽管先前研究已识别若干亚组，但潜在疾病变异性如何体现在脑多尺度内在功能组织中，以及这些模式能否用于系统识别生物学驱动的精神病亚型，仍不清楚。研究人员利用 B-SNIP 1&2 的
精神病表现出显著的神经生物学异质性，这种异质性未被基于症状的诊断充分捕捉。尽管先前研究已识别若干亚组，但潜在疾病变异性如何体现在脑多尺度内在功能组织中，以及这些模式能否用于系统识别生物学驱动的精神病亚型，仍不清楚。研究人员利用 B-SNIP 1&2 的 2103 名参与者静息态功能磁共振（resting-state fMRI，rsfMRI）数据，计算个体水平多尺度功能网络连通性（multiscale functional network connectivity，msFNC）。研究人员随后导出称为潜在网络连通性（Latent Network Connectivity，LNC）的低维神经生物学子空间，跨三个成分捕获系统范围互联的多尺度信息。将先证者 msFNC 投射至该子空间后，研究人员通过无监督学习得到三个跨越 DSM 诊断（精神分裂症、双相障碍、分裂情感性障碍）的影像神经亚型（Psychosis Imaging Neurosubtypes，PINs）。尽管 PINs 仅由内在神经生物学定义，其仍呈现不同认知、临床与连通性特征：PIN-1 认知受损最重，表现为小脑-皮层下（Cerebellar-Subcortical）与视觉-感觉运动（Visual-Sensorimotor）低连通，以及视觉-皮层下（Visual-Subcortical）高连通；PIN-2 认知保留最好，表现为视觉-皮层下、皮层下-感觉运动（Subcortical-Sensorimotor）与皮层下-高级认知（Subcortical-Higher Cognition）低连通；PIN-3 认知居中，表现为小脑-皮层下低连通，以及小脑-感觉运动（Cerebellar-Sensorimotor）与皮层下-感觉运动高连通。协变量校正后 PINs 间临床差异不显著，但探索性分析发现 YMRS、PANSS 与发病年龄的选择性差异。55% 的亲属与先证者同属一个神经亚型，显著高于随机与 DSM 对齐率，提示潜在遗传度。PINs 与 B-SNIP Biotypes 部分趋同（如 PIN1 对应 Biotype 1），但因仅用 rsfMRI 多尺度连通性，与多模态生物标志物划分并不完全相同。该研究凸显 DSM 分类在捕捉精神病生物复杂性上的局限，并显示影像神经亚型可增强对精神病谱系的理解。
研究背景方面，精神病反映脑结构与功能的改变，精神分裂症、伴精神病性症状双相障碍、分裂情感性障碍具有复杂且重叠的生物异质性。现行 DSM 诊断依赖症状持续性与严重度，不直接索引潜在神经机制，导致相似症状可源于不同神经机制、相似神经紊乱又可表现不同，异质性成为理解病理生理与开发靶向治疗的主要障碍。既往亚型研究多结合认知、临床、电生理或多模态特征，而外在表型或脑结构相似并不保证内在功能同质，因此研究人员开展纯神经生物学驱动研究：仅用 rsfMRI 多尺度内在连通性，检验精神病谱系中是否存在同质神经亚组，并评估其与认知、临床及亲属中间表型的关系。
本研究发表于《Molecular Psychiatry》。研究人员基于 B-SNIP 1&2 多中心队列（2103 名参与者，含先证者、一级亲属与健康对照），采用 NeuroMark 2.2 参考模板与 MOO-ICAR 空间约束独立成分分析（ICA）提取 105 个多尺度内在连通网络（msICNs），计算 105×105 的 msFNC；再用 Infomax ICA 与 ICASSO 框架从发现集提取三维 LNC 子空间，将先证者 msFNC 投射后用 K-means 聚类得到 PIN-1、PIN-2、PIN-3，并在独立复制集验证。
关键技术方法上，样本来自 B-SNIP 1&2 联盟多站点 3T rsfMRI 数据；以 NeuroMark 2.2 为模板做参考引导 ICA 获个体 msICNs；用 Pearson 相关构 msFNC；以 ICASSO 增强稳定性的 Infomax ICA 提 LNC 子空间；对先证者 LNC 投射做 K-means 聚类识别 PINs；亲属与对照按最小平方欧氏距离归类；统计用广义线性模型并校正站点、年龄、性别、种族与平均帧位移（mean FD）。
研究结果如下。低维潜在网络连通性子空间：研究人员从发现集 msFNC 提取三个稳定 LNC 成分，ICASSO 质量指数 0.97、0.97、0.96，分别关联认知、平均 msFNC 模式及对照-精神病组间差异。精神病影像神经亚型：K-means 得 PIN-1/2/3，跨 DSM 诊断分布但不完全均衡，PIN-1 与 PIN-3 多为精神分裂症，PIN-2 分裂情感性比例最高，复制集一致。精神病影像神经亚型——非影像指标表征与验证：认知上对照与三 PIN 均差异显著，PIN-1 认知最差，PIN-2 保留最好，PIN-3 居中；功能与人口学变量对照与 PINs 有差异，但 PINs 间协变量校正后无显著临床差异，探索性分析见 YMRS、PANSS、发病年龄选择性差异；药物剂量与 PIN 成员无显著关联。精神病影像神经亚型——影像指标表征与验证：LNC 投射在对照与 PINs 间差异显著且可复制；msFNC 上 PIN-1 有 1446 条、PIN-2 有 698 条、PIN-3 有 1444 条可复制差异连接，发现集与复制集 T 值强相关。小脑域中 PIN-3 全域低连通，PIN-2 高于 PIN-3；皮层下域中 PIN-1 与 PIN-3 分别在基底节、扩展海马/丘脑亚域低连通，PIN-2 呈高连通。小脑-皮层下连接 PIN-1/3 低、PIN-2 高；小脑-感觉运动中 PIN-3 高、PIN-1/2 低；皮层下-感觉运动中 PIN-1/3 高、PIN-2 低。精神病先证者一级亲属的中间神经生物学：350 名亲属中 90.29% 归入 PINs，55.06% 与患病家属同亚型且显著高于零模型；按 DSM 分类仅 37.12% 匹配且不显著，说明功能连接亚型比诊断标签更能捕捉家族中间表型。
讨论部分总结：研究人员指出，纯神经生物学驱动框架可降低精神病异质性，PINs 对多站点、头动与人口学因子稳健，且比整个精神病组或单一 DSM 组暴露更多 msFNC 差异。PINs 把潜在多尺度神经生物学与认知表现联系起来，亲属呈现与先证者一致的中间连通模式，而 DSM 对齐弱且无统计意义，证明脑连接分型在捕捉家族风险上的优势。该工作把多尺度功能连通性定位为补充性神经生物学框架，可为纵向结局与个体化干预研究提供基础。
结论部分翻译：当前研究采用仅聚焦神经生物学视角的数据驱动方法，识别精神病维度内的影像神经亚型。利用参照 NeuroMark 2.2 的空间约束 ICA，研究人员获得准确的个体水平全脑 msFNC 估计，从而全面检视精神病异质性。研究用 rsfMRI 数据识别不同 PINs，推进了精神疾病的神经生物学解构。通过提取低维 msFNC 子空间，研究人员识别特征性功能连通潜在模式（LNC 子空间与投射），并据此得到 PINs；这些神经亚型对多站点协调、头动删截与人口学因素均稳健。此外，相比分析整体精神病组或单个 DSM 组，神经亚型显示出比对照更多的 msFNC 差异，降低了神经生物学异质性。不同 PINs 不仅具有独特连通特征，也呈现认知表现差异，把潜在多尺度神经生物学与认知联系起来。较宽松的单变量分析提示 PINs 间可能存在临床差异，但需外部验证。先证者一级亲属表现出与患病家属显著对齐的中间连通模式，并显示与对照相似的 msFNC 差异；而 DSM 分析对齐更弱且不显著，进一步强调神经生物学知情方法的价值。总之，这些发现提示基于连通性的剖面可通过提供框架来评估纵向结局与治疗反应，从而指导靶向和个体化干预，同时提升对精神病的理解并应对其多样神经生物学表现；通过检验精神病分层是否内在于内在脑连通中，本工作把多尺度功能连通性定位为补充性神经生物学框架，而非完整病因病理模型，并凸显数据驱动方法对未来生物标志物研究的价值。
