库欣综合征与提前睡眠时型相关性的病例对照研究

《Journal of Neuroendocrinology》：Cushing's syndrome is associated with an advanced chronotype

　　

摘要 库欣综合征的特征是慢性糖皮质激素过量，这消除了生理性的昼夜皮质醇节律。本研究调查了这种昼夜节律紊乱是否会改变睡眠时型。在一项单中心病例对照研究中，研究人员使用慕尼黑睡眠时型问卷（MCTQ；n=119）和腕部体动记录仪（n=39）评估了活动性库欣综合征患者、生化缓解期患者和健康对照者的睡眠时型。主要结局指标是校正睡眠债后的自由日睡眠中点（MSFsc）。通过多变量分析确定睡眠时型的独立预测因子。采用Bland-Altman分析评估方法间的一致性。活动性库欣综合征患者的睡眠时型显著早于缓解期患者和对照组（通过MCTQ测得的MSFsc：2.38小时[四分位距(IQR) 1.22; 3.41] vs. 3.29小时[IQR 2.65; 4.32] vs. 3.73小时[IQR 3.16; 4.08]；p值分别为0.007和0.0003；体动记录仪：3.15±0.90小时 vs. 4.03±0.96小时 vs. 4.46±0.75小时；p值分别为0.039和0.001）。缓解期患者与对照组之间的睡眠时型无显著差异。在多变量分位数回归模型中，活动性库欣综合征是睡眠时型的独立预测因子（比对照组早1.32小时；p=0.049），而年龄、体重指数（BMI）、精神症状和睡眠障碍均无显著影响。体动记录仪证实了活动性库欣综合征患者的睡眠结束时间和活动峰值相位更早。MCTQ与体动记录仪的结果显著相关（皮尔逊相关系数r=0.619，p=0.0003，n=29）；一致性分析显示无系统性偏倚，但存在显著的比例偏倚，反映了MCTQ衍生值的离散度更大。通过主观和客观方法测定，活动性库欣综合征患者的睡眠时型早于缓解期患者和健康对照组。睡眠时型评估，特别是使用MCTQ，可能有助于补充生化监测。

库欣综合征与提前睡眠时型：一项基于慕尼黑睡眠时型问卷与体动记录仪的病例对照研究

一、研究背景与目的

内源性库欣综合征是一种由慢性皮质醇过量引起的严重内分泌疾病，可导致多种合并症和高死亡率。正常情况下，皮质醇分泌遵循明显的昼夜节律，在清晨达到高峰，午夜降至最低。然而，在库欣综合征患者中，无论病因如何，这种昼夜调节均丧失，皮质醇浓度呈现扁平化节律并在夜间持续升高。糖皮质激素本身作为细胞层面生物钟的一种授时因子，其持续过量预计会重塑患者的昼夜节律系统。

睡眠时型是个体在无社会约束条件下偏好睡眠和觉醒的时间，反映了昼夜节律的相位特征。尽管已有研究表明睡眠时型与皮质醇水平存在关联，但皮质醇过量是否直接改变睡眠时型尚未得到系统研究。既往一项短期体动记录仪研究发现库欣综合征患者存在更高的睡眠碎片化和夜间运动活动增加。为此，研究人员利用主观问卷和客观监测两种手段，系统比较了活动性库欣综合征患者、生化缓解期患者以及健康对照者的睡眠时型差异，旨在阐明高皮质醇状态对昼夜行为时间的影响。

二、研究方法

本研究为单中心病例对照设计，于2019年9月至2024年5月在LMU大学医院第四内科进行。共纳入三组受试者：活动性内源性库欣综合征患者、已进入生化缓解期的既往库欣综合征患者，以及无库欣综合征病史的健康对照组。排除标准包括轮班工作、每周工作7天、无非闹钟唤醒的自由日、工作/自由日界限不清、使用安眠药物，以及活动期患者使用皮质醇抑制药物。

主要关键技术方法包括：

1. 1.
   慕尼黑睡眠时型问卷：共119名受试者完成MCTQ，分别记录工作日和自由日的就寝时间、入睡时间、睡眠结束时间和睡眠时长，计算自由日睡眠中点及其经睡眠债校正后的MSFsc作为主要睡眠时型指标。
2. 2.
   腕部体动记录仪：39名受试者在非惯用手腕佩戴MotionWatch 8设备至少14天，通过ClockLab分析软件基于不动性标准确定入睡和觉醒时间，并提取活动峰值相位、日间活动计数和夜间活动计数等参数。
3. 3.
   统计分析：采用多变量分位数回归分析睡眠时型的独立预测因子，通过Bland-Altman分析评估MCTQ与体动记录仪之间的一致性。

三、研究结果

3.1 队列特征

MCTQ队列包含119名参与者：24例活动性库欣综合征患者（中位年龄37.3岁，87.5%为女性）、61例缓解期患者（中位年龄47.4岁，73.8%为女性）和34例对照组（中位年龄39.5岁，79.4%为女性）。体动记录仪队列包含39名参与者，每组各13人。多数患者为库欣病，其次为肾上腺源性库欣综合征。MCTQ队列中活动期患者吸烟比例显著高于其他两组。缓解期中位持续时间在MCTQ队列为48.3个月，在体动记录仪队列为46.7个月。

3.2 睡眠时型

3.2.1 MCTQ结果

活动性库欣综合征患者的睡眠时型显著早于缓解期患者和对照组。MSFsc中位数分别为2.38小时、3.29小时和3.73小时，活动期与对照组及缓解期相比均有统计学显著差异。缓解期患者与对照组之间无显著差异。活动期患者在工作和自由日的睡眠结束时间均显著早于其他两组，睡眠时长显著缩短，而入睡时间在工作日无显著差异，仅在自由日显著早于对照组。

3.2.2 体动记录仪结果

体动记录仪数据同样显示活动性库欣综合征患者的MSFsc显著早于对照组和缓解期患者，缓解期与对照组之间无显著差异。活动期患者在自由日的入睡时间和睡眠结束时间均显著早于对照组。与MCTQ结果不同的是，体动记录仪测量的各组睡眠时长无显著差异。活动期患者在自由日的活动峰值相位显著早于对照组，夜间活动计数呈增高趋势但未达统计显著性。

3.3 睡眠时型与临床特征的关系

单变量分析显示精神症状和睡眠障碍与较早的睡眠时型相关。多变量分位数回归模型在校正年龄、BMI、疾病状态、精神症状和睡眠障碍后，活动性库欣综合征仍为睡眠时型的独立预测因子，MSFsc比对照组早1.32小时。排除吸烟者的敏感性分析进一步确认了这一关联。缓解期患者接受糖皮质激素替代治疗对睡眠时型无显著影响。MCTQ测定的MSFsc与24小时尿游离皮质醇、深夜唾液皮质醇及地塞米松抑制试验后血清皮质醇水平呈弱负相关，但在体动记录仪数据中未发现显著相关性。

3.4 MCTQ与体动记录仪的一致性

两种方法的睡眠时型指标显著相关。Bland-Altman分析显示无系统性偏倚，但存在正比例偏倚，表明MCTQ数据的离散度大于体动记录仪，特别是在活动性库欣综合征患者中更为明显。

四、讨论与结论

本研究表明，活动性库欣综合征患者表现出显著的提前睡眠时型，而缓解期患者的睡眠时型与健康对照组无差异。这一发现从时间生物学角度符合Aschoff法则，即持续性而非周期性暴露于授时因子可系统地改变昼夜节律的自由运行周期，从而影响相位。高水平的持续性糖皮质激素相当于在活动期持续存在的授时因子，可缩短昼夜节律周期并导致相位前移。

值得注意的是，MCTQ显示活动期患者自我报告的睡眠时长显著短于对照组，但体动记录仪客观测量并未发现睡眠时长的组间差异，提示患者可能存在对睡眠时间的低估，即主观感知与实际睡眠之间存在偏差。

研究局限性包括体动记录仪队列样本量较小、各组间性别、BMI、吸烟习惯和合并症分布不均衡，以及缺乏月经周期阶段、育儿责任和社会参与等可能影响睡眠时型因素的数据。此外，由于未进行纵向随访，无法在同一患者中观察活动期和生化正常化后睡眠时型的动态变化。

结论：通过两种独立方法获取的数据揭示了活动性库欣综合征患者的睡眠时型前移。对复发患者的研究将揭示监测睡眠时型能否及时检测疾病复发，尤其是在频繁生化监测不可行或不便利的情况下。