《Mutation Research - Genetic Toxicology and Environmental Mutagenesis》：Copper (II) complexes involving quinazolinone Schiff base ligands:
In vitro study of cytotoxic, genotoxic and DNA-protective potential in human hepatoma HepG2 cell line
编辑推荐：
•基于喹唑啉酮的席夫碱及其Cu(II)配合物是氧化还原活性物质•Cu(II)配合物表现出有前景的抗癌活性•Cu(II)配合物表现出比游离配体高得多的毒性•喹唑啉酮配体具有保护DNA免受氧化的能力引言癌症仍然是全球主要的死亡原因之一，尽管在放射治疗、手术和免疫治疗方面取得了进展
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基于喹唑啉酮的席夫碱及其Cu(II)配合物是氧化还原活性物质
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Cu(II)配合物表现出有前景的抗癌活性
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Cu(II)配合物表现出比游离配体高得多的毒性
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喹唑啉酮配体具有保护DNA免受氧化的能力
引言
癌症仍然是全球主要的死亡原因之一，尽管在放射治疗、手术和免疫治疗方面取得了进展，但化疗仍然发挥着核心治疗作用[1]。然而，基于有机化合物的药物治疗的临床疗效往往受到癌细胞内在耐药性的限制。顺铂[2]的抑制特性的意外发现——作为一种最强大的抗癌药物之一——为金属基抗癌药物的研究开辟了新的前景。然而，顺铂的临床应用往往因其严重的全身毒性（神经毒性、肝毒性、肾功能不全）以及固有或获得性耐药性而受到阻碍，这些因素降低了患者的生活质量[3]、[4]、[5]、[6]。铂类药物的这些不良特性刺激了对其他金属配合物的进一步研究，以改进癌症治疗的有效性和选择性。因此，含有铜、锌、金或钌螯合配体的其他金属配合物已成为顺铂的一种有前途的替代方案[7]、[8]、[9]。
过渡金属在生物体中的重要性源于其结构和功能作用。它们作为关键催化剂，能够实现氧气运输和储存、DNA复制、细胞呼吸等基本生物过程，并作为许多酶的辅因子。此外，利用过渡金属独特特性的金属蛋白质在信号转导、基因调控和免疫应答中发挥着关键作用[10]、[11]、[12]。其中，铜是人体的最重要必需微量元素之一。铜稳态受到严格调节，这种平衡的破坏与许多病理障碍有关。铜对生物大分子的显著亲和力使其成为控制生物过程的理想金属[13]、[14]、[15]。铜化合物的一个有趣特征是它们灵活的氧化还原特性和可变氧化态，这有利于将铜配合物作为潜在抗癌药物使用。铜的毒性作用机制通常基于其产生活性氧（ROS）的能力。因此，铜配合物被认为通过诱导氧化损伤发挥作用，即细胞内ROS迅速增加，随后导致细胞凋亡性死亡[16]、[17]、[18]、[19]。然而，其他作用机制，如DNA构象变化（氧化和/或断裂）、蛋白酶体活性抑制以及细胞周期（停滞或进展）也必须加以考虑[20]、[21]、[22]、[23]、[24]。
铜配合物的卓越特性启动了对其治疗潜力的研究。已经合成了与各种有机配体的Cu(II)配合物，并对其细胞毒性效果针对不同的癌细胞系进行了评估[25]、[26]、[27]、[28]。其中一些甚至在顺铂耐药细胞中也表现出显著的抗癌活性，并进入了临床前和临床试验[29]、[30]。
配体的仔细选择在治疗策略中起着重要作用。含氮杂环化合物一直被视为新药开发中重要的结构特征。其中，喹唑啉和喹唑啉酮由于在药物化学中的广泛应用而成为通用的药效团支架[31]、[32]。喹唑啉酮衍生的席夫碱是一类具有强螯合能力的氮供体配体的重要类别。席夫碱以存在偶氮亚甲基基团（HC=N）为特征，以其与过渡金属形成配合物的能力而闻名。偶氮亚甲基部分已在许多具有治疗作用的天然产物和合成化合物中被发现[33]、[34]、[35]。席夫碱配体的生物活性可以通过与金属离子的配位来增强[36]。几项研究得出结论，包括含喹唑啉酮衍生物配体的Cu(II)配合物在内表现出显著的抗癌活性[37]、[38]、[39]。在这方面，铜配合物与目前可用的铂类药物相比是一个有吸引力的选择，因为它们表现出较低的毒性、对癌细胞的特异性以及不同的作用机制。
考虑到喹唑啉酮及其Cu(II)配合物在医学中的应用，以及作为我们此前对喹唑啉酮衍生物研究的一部分，本研究重点在于在无细胞实验中研究含有喹唑啉酮衍生的席夫碱配体的Cu(II)配合物的自由基清除活性、还原能力和DNA保护效果。在体外培养的人肝癌HepG2细胞中评估了所研究化合物的细胞毒性、遗传毒性和/或保护潜力。此外，对两种Cu(II)配合物进行了密度泛函理论（DFT）计算，以探索其生物活性差异背后的结构-活性关系。本研究的目的是考察游离配体的结构特征及其与Cu(II)的配合物如何影响化合物的性质。
章节摘要
材料与方法
合成中使用的所有化学品均为分析级，无需额外纯化即直接使用（Merck, Darmstadt, Sigma-Aldrich, Steinheim, Germany）。所合成化合物的结构通过分析和光谱方法进行了表征。高分辨率NMR光谱在Bruker Avance III HD 600 MHz NMR波谱仪上，于氘代二甲基亚砜（DMSO-d6）中记录。傅里叶变换红外（FTIR）光谱在Nicolet 6700光谱仪（Thermo上测量
所研究化合物的光谱表征
两种2,3-二取代喹唑啉酮席夫碱配体（L1, L2）及相应的Cu(II)配合物此前已通过多种光谱方法合成并进行了表征。然而，为了便于直接比较所研究化合物（配体与Cu(II)配合物）之间的化学差异，我们提供了光谱数据的简要总结。
FTIR和UV-Vis分析通过光谱位移证实了铜(II)离子与配体的配位
结论
总之，使用细胞学实验对喹唑啉酮衍生的配体及其Cu(II)配合物的生物活性进行评估，发现Cu(II)配合物对HepG2细胞表现出显著的细胞毒性，因此是进一步生物评估的有趣候选物。实验结果表明，喹唑啉酮配体L1和L2具有保护DNA分子免受氧化应激的能力。与DNA保护相反
资金来源
本研究得到了斯洛伐克共和国教育部科学资助局和科学院资助VEGA 2/0071/22和2/0042/26的支持，以及由ERDF资助的研究与开发运营计划支持的项目实施：TRANSMED，ITMS: 26240120008和ITMS: 26240220071。
CRediT作者贡献声明
Terézia Zaji?ková：方法论。Eva Horváthová：写作——审阅与编辑，写作——初稿，验证，监督，调查，数据整理，概念化。Zuzana Hricovíniová：写作——审阅与编辑，写作——初稿，项目管理，资金获取，概念化。Andrea ?ev?ovi?ová：写作——审阅与编辑。Michal Hricovíni：写作——审阅与编辑，写作——初稿，调查，正式分析，数据整理。Jana Hricovíniová：
利益冲突声明
作者声明不存在任何可能影响本文所报告工作的已知竞争性经济利益或个人关系。
致谢
作者感谢Mária Kopá?ová博士进行HRMS光谱测量。
Eva Horváthová|Peter Hergott|Terézia Zaji?ková|Jana Hricovíniová|Eli?ka Gálová|Michal Hricovíni|Andrea ?ev?ovi?ová|Zuzana Hricovíniová
