持续性脊柱疼痛综合征2型（PSPS-T2）患者脊髓电刺激（SCS）植入前中枢神经代谢指纹：一项前瞻性[18F]FDG PET/CT神经影像研究

《Neurobiology of Pain》：The central neurometabolic fingerprint of persistent spinal pain syndrome type 2: A prospective [18F]FDG PET/CT neuroimaging study

　　

持续性脊柱疼痛综合征2型（PSPS-T2; persistent spinal pain syndrome type 2）患者在脊髓电刺激（SCS; spinal cord stimulation）植入前表现出脑代谢改变。颞叶和额叶代谢与基线及治疗后疼痛强度相关。代谢模式与血清素能（serotonergic）和谷氨酸能（glutamatergic）系统一致。研究结果支持疼痛处理的网络水平失调。

慢性背痛是全球健康问题，可影响各年龄段人群，并被认为是全球伤残调整生命年的重要贡献因素。脊柱手术后持续或复发的慢性轴性痛和/或肢体痛被称为持续性脊柱疼痛综合征2型（PSPS-T2; persistent spinal pain syndrome type 2）。据估计，高达40%接受脊柱手术的患者会出现持续或复发性疼痛。尽管PSPS-T2患病率和负担显著，其病因仍 largely elusive，目前尚无 pathognomonic characteristics。PSPS-T2的诊断流程需要排除感染或恶性肿瘤等严重潜在疼痛原因，以识别脊柱病变最可能的病因。然而，脊柱手术后形态学改变与患者症状之间未发现相关性，腰椎区域诊断性影像研究也仅产生非特异性结果。因此，迫切需要经过验证的PSPS-T2及慢性疼痛诊断生物标志物。在慢性疼痛患者神经影像生物标志物探索中，已有研究描述多种脑区功能活动改变，而分子影像方法可在体内评估神经代谢改变、神经化学网络及其特异性受体。研究人员旨在使用专门的2-[¹⁸F]fluoro-2-deoxy-d-glucose（[¹⁸F]FDG; 氟代脱氧葡萄糖）神经影像协议研究PSPS-T2的神经代谢足迹，从而为客观分子影像生物标志物探索作出贡献，并进一步阐明该疾病的病理生理学。主要目标是在开始神经调控治疗即脊髓电刺激（SCS; spinal cord stimulation）前表征PSPS-T2患者的脑葡萄糖代谢。SCS是当保守疼痛管理和介入性疼痛治疗未能充分缓解疼痛时用于治疗PSPS-T2患者的一种神经调控形式。除主要分析外，研究人员还探索基线时[¹⁸F]FDG模式是否与SCS治疗后临床结局相关，从而为神经调控反应的潜在关联生物标志物提供初步见解。

研究人员开展了一项前瞻性[¹⁸F]FDG PET/CT神经影像研究。研究纳入15例等待SCS植入的PSPS-T2患者，并与20名健康、无痛对照比较，随访至SCS植入后至少3个月。研究人员发现，PSPS-T2患者在SCS植入前存在分布式脑葡萄糖代谢改变，包括颞叶、额叶和小脑区域的高代谢和低代谢；神经递质空间相关提示血清素能和谷氨酸能系统参与；代谢改变与基线和治疗后疼痛强度相关。研究结论支持PSPS-T2是涉及大规模脑网络失调而非孤立区域异常的疾病。其重要意义在于，这是首次在SCS干预前研究PSPS-T2患者脑代谢，采用专门的[¹⁸F]FDG PET神经影像协议，具有直接临床适用性，并为客观分子影像生物标志物和病理生理机制提供初步证据。

关键技术方法概括：研究人员在Radboud University Medical Center伦理批准下，前瞻性纳入年龄≥18岁、诊断为PSPS-T2且等待SCS植入的患者，排除PET禁忌、其他可能脑定位神经疾病、其他致残性慢性疼痛、糖尿病及不适合SCS的心理共病；对照为20名健康无痛成人，其[¹⁸F]FDG PET脑代谢视觉和定量正常，已另文描述。所有受试者行混合PET/CT脑[¹⁸F]FDG检查；静脉注射平均150 MBq后30分钟采集20分钟静态3D list-mode脑PET，重建为256×256矩阵，用低剂量CT衰减校正。图像在SPM12中基于MNI152模板空间标准化，全脑活性归一化为标准化摄取价值比（SUVR; standardized uptake value ratio），8 mm FWHM高斯平滑；组间体素双样本t检验并行错误发现率（FDR; false discovery rate）校正。用JuSpace toolbox v2.0将Z评分图与公开神经递质PET/SPECT图谱空间相关，计算Spearman相关、10000次置换、FDR校正。用SPSS在AAL3定义的173个区域提取SUVR，与基线NRS及SCS后3个月NRS变化作Pearson相关，年龄为协变量，FDR校正。

研究结果：

3.1. PSPS-T2患者脑葡萄糖代谢的区域性改变
共15例PSPS-T2患者（平均年龄55±9.4岁；9名女性）和20名对照（平均年龄62.2±9.4岁；9名女性）纳入。两组平均年龄无显著差异（F(2, 54)=0.04，p=0.96）。患者平均简易精神状态检查（MMSE; Mini Mental State Examination）评分为29.7±0.6，无轻度认知障碍证据。基线平均疼痛强度为11点数字评定量表（NRS; numerical rating scale）的7.3±1.03分。所有患者接受SCS植入，无不良事件；SCS后3个月，基于基线主要疼痛主诉的相对疼痛减轻平均69.2±10.9%。视觉评估未发现神经退行性PET模式或其他颅内病理。与健康无痛对照相比，PSPS-T2患者显示区域性脑葡萄糖代谢改变，包括探索性阈值下的高代谢和低代谢簇。经FDR校正（p<0.05）在簇水平存活的高代谢位于左颞极、右颞下回和双侧小脑VIII小叶；额外探索性高代谢簇位于左小脑Crus II、岛叶、缘上回、Rolandic operculum、舌回、内侧眶额皮质和蓝斑。经FDR校正存活的低代谢位于右梭状回、右额上回和左直回，另在小脑蚓部III发现显著簇；其他探索性低代谢涉及小脑X小叶、右小脑Crus II、中央前回和苍白球。未存活多重比较校正的簇应视为探索性。

3.2. 神经代谢改变与神经递质系统的空间一致性
通过JuSpace toolbox将区域脑代谢[¹⁸F]FDG PET Z评分图与公开神经递质PET图谱进行空间相关分析。结果显示，区域脑代谢Z评分与血清素能受体5-HT_1a（FDR校正p=0.0029）、5-HT_1b（p=0.0018）、5-HT_2a（p=0.0002）、5-HT₄（p=0.0035）以及代谢型谷氨酸受体5（mGluR5; metabotropic glutamate receptor 5）（p=0.0002）呈正相关；与5-HT₆（p=0.0035）、A4B2烟碱受体（α₄β₂ nicotinic acetylcholine receptor）（p=0.0002）、多巴胺能标志物D2（p=0.0022）、多巴胺转运体（DAT; dopamine transporter）（p=0.0338）和[¹⁸F]FDOPA摄取图（fluorodopa，氟多巴）（p=0.0002）呈负相关；还与CB1（cannabinoid receptor 1，大麻素受体1）（p=0.0002）、KOR（kappa opioid receptor，κ阿片受体）（p=0.0004）、NMDA受体（N-methyl-d-aspartate receptor，N-甲基-D-天冬氨酸受体）（p=0.0002）、COX-1（cyclooxygenase-1，环氧合酶-1）（p=0.0002）、小胶质细胞/转运蛋白表达（TSPO; translocator protein）（p=0.002）、SV2A（synaptic vesicle glycoprotein 2A，突触囊泡糖蛋白2A）（p=0.0022）和SERT（serotonin transporter，血清素转运体）（p=0.0004）呈负相关。D1、GABAa（gamma-aminobutyric acid type A receptor，γ-氨基丁酸A型受体）和MOR（mu-opioid receptor，μ阿片受体）图谱无显著关联。结论提示代谢改变与血清素能和谷氨酸能系统的空间分布一致，而与多巴胺能、大麻素、阿片、神经免疫和突触标志物呈反向空间关系。

3.3. 代谢改变与疼痛强度的相关性
通过SPSS在AAL3（automated anatomical labelling atlas 3，自动解剖标记图谱3）定义区域提取SUVR并与临床疼痛测量相关。基线疼痛强度与右额上回SUVR（r=0.59，p=0.022，FDR校正）、右梭状回（r=0.58，p=0.024）和左直回（r=0.60，p=0.017）呈显著正相关。SCS植入后疼痛强度与左颞极代谢呈显著负相关（r=?0.54，p=0.038，FDR校正）。其他脑区代谢与基线疼痛强度和/或SCS后NRS相对疼痛减轻无显著关联。

讨论部分总结：讨论指出，本研究提供初步证据，PSPS-T2患者SCS植入前存在脑葡萄糖代谢改变，表现为颞叶、额叶和小脑区域的分布式高代谢和低代谢。显著高代谢在左颞极、右颞下回和双侧小脑VIII小叶；显著低代谢在右梭状回、右额上回、左直回和小脑蚓部III。其他探索性改变未存活FDR校正，应谨慎解释。神经递质空间相关分析更稳健，正相关包括血清素能受体和谷氨酸能mGluR5，负相关包括多巴胺能标志物、5-HT₆、A4B2、CB1、KOR、NMDA、SV2A、小胶质标志物、COX-1和SERT。额叶和颞叶代谢与基线疼痛强度正相关，治疗后疼痛强度与左颞极代谢负相关。作者讨论颞-额叶网络参与疼痛感觉、情绪和认知整合；颞极与多模态整合和情感评价有关，可能反映持续性疼痛处理的状态依赖成分；颞下回和梭状回的不平衡支持腹侧颞叶网络功能障碍；额上回和直回低代谢可能反映调节能力下降；小脑高代谢可能反映内源性代偿尝试；神经递质空间相关提示血清素能和谷氨酸能系统参与，并支持慢性疼痛为大规模脑网络兴奋性处理与调控控制失衡。研究优势是首次使用专门[¹⁸F]FDG PET神经影像协议在SCS前研究PSPS-T2，结合SPM和JuSpace。局限包括样本量小、无治疗后PET、SCS参数未标准化、仅用半定量SUVR、无个体MRI、亚临床心理症状不能完全排除。

研究结论翻译：本研究为PSPS-T2患者脑葡萄糖代谢的分布式改变提供了初步证据，涉及参与疼痛处理感觉、情绪和认知方面的颞-额叶和小脑区域。伴随的神经递质空间相关性提示血清素能和谷氨酸能系统特别参与，支持将PSPS-T2视为大规模脑网络失调而非孤立区域异常的疾病概念。尽管受小样本量限制，这些发现为PSPS-T2的神经生物学机制提供了新见解。未来需要更大队列和治疗后影像的纵向研究验证当前发现。