《Movement Disorders Clinical Practice》：Longitudinal Cognitive Function in Progressive Supranuclear Palsy—A Review of the Evidence for Progression
进行性核上性麻痹（PSP）是一种罕见且快速进展的神经退行性综合征。临床表现具有异质性，包括帕金森综合征（Parkinsonism）、姿势不稳、动眼功能障碍（oculomotor dysfunction）和认知障碍（cognitive impairment），80%的患者在3年内进展为痴呆。认知障碍持续与较差的结局相关，且独立于运动功能，包括死亡率、发病率、照护者负担和医疗资源利用增加。PSP的原型认知表型表现为执行功能显著缺陷和信息处理速度减慢，并伴有神经精神症状。在横断面研究中，这些缺陷可通过一系列认知筛查工具和更全面的神经心理成套测验（neuropsychological batteries）较容易地检出。简短的床旁评估，如额叶评估量表（Frontal Assessment Battery, FAB），在运动症状出现后不久即可高效区分PSP与特发性帕金森病（idiopathic Parkinson's disease, PD）。然而，随着该领域日益转向包含认知结局测量的疾病修饰试验（disease-modifying trials），认知评估的目的发生转变：从支持临床诊断转向测量此后的进展。因此，常用认知结局测量的变化敏感性成为优先事项。在本叙述性综述中，研究人员评估PSP中的纵向认知评估。研究人员特别关注该患者群体认知评估的独特挑战，并提出未来发展的测量优先方向。
Methods
研究人员通过OVID在Medline和Embase检索2012年1月至2025年2月发表的英文文献，检索词包括“progressive supranuclear palsy”“cognition”“longitudinal”“cohort study”“follow-up”，排除会议摘要。纳入标准为报告PSP患者使用筛查工具获得的纵向认知数据的研究。研究人员还筛查关键文章的参考文献列表以补充来源，并使用EndNote 21按标题、摘要和全文筛选研究。
Evolution of Cognitive Assessment in PSP
在最初报告的9例患者中，Richardson注意到“除轻度器质性痴呆外，神经系统检查被认为正常”。与之相对，首个系统且广泛采用的PSP诊断标准，即NINDS-SPSP标准，将诊断操作化为纯运动表型，未包含认知标准。“帕金森叠加综合征”（Parkinson's plus）等术语进一步强化了这一特征。对认知的兴趣源于帕金森综合征表现的鉴别诊断。研究表明，早期认知缺陷有助于区分PSP与帕金森病（PD）和多系统萎缩（MSA）。即使是非常简短的认知筛查测试，如FAB，在此背景下也具有高度信息量（Cohen's d=2.01，AUC=0.927）。近年来，PSP的疾病分类学发生转变，越来越被概念化为原发性tau蛋白病，并归类于额颞叶变性（fronto-temporal lobar degeneration, FTLD）-tau框架。在该不同临床人群中，应用相同的简短认知筛查工具提供的诊断效用很小。
Cross Sectional Cognitive Phenotype
除PSP中认知障碍的典型描述外，视空间功能、记忆和语言领域也可观察到较轻的缺陷。索引这些领域和执行功能的任务，如复杂几何图形复制、画钟或言语语义流畅性，显示出较一致的缺陷。vPSP表型具有更异质性的认知特征和不同的进展速率。尽管vPSP病例的累积发生率较高，但每种表型仍单独罕见，研究间结果不一致。迄今为止所有随机对照试验（randomized controlled trials, RCT）均纳入PSP-RS参与者，因此本综述聚焦于典型表现。
Longitudinal Cognitive Assessment
研究人员识别出24项研究（5项RCT和19项队列研究），报告了使用筛查工具的纵向认知数据。常用工具的总结特征包括MMSE、FAB、MoCA、ACE-R与ACE-ΙΙΙ、RBANS和DRS-2等。RCT中的认知结局与队列研究中的认知结局分别呈现。
The Frontal Assessment Battery (FAB)
Performance in Cohort Studies：6项队列研究考察了FAB的纵向表现，其中仅1项显示显著认知进展。Tsuboi等报告2年内下降2.4分（基线12.5±3.2）；该研究中参与者在入院时被机会性评估。其余5项队列研究在12个月随访中未发现FAB下降。方法学差异，包括更长随访时间和确定方式，可能解释研究间差异。
Performance in Clinical Trials：两项临床试验使用FAB作为结局测量。PROSPERA试验评估每日口服雷沙吉兰在44例很可能PSP患者中12个月的疗效；关键排除标准包括基线MMSE≤24和PSPRS>40。认知测试每3个月进行。基线评分未报告。FAB在安慰剂组下降0.7分，在活性组下降1.2分，组间无显著差异。TAUROS试验是一项52周、双盲、随机安慰剂对照的2期研究，评估每日口服tideglusib，一种糖原合成酶激酶-3（GSK-3）抑制剂。关键纳入标准包括可能或很可能PSP-RS（NINDS-SPSP标准）。未使用PSPRS或认知筛查阈值确定资格。共146例参与者随机，其中31例分配至安慰剂。基线病程范围为3至5.5年，PSPRS为38.4至40.4。安慰剂组认知结局的二次分析分别报告，随访期间无显著变化。临床试验模拟估计，检测12个月随访中40%治疗效应需要每臂>2000例样本。
Mini-Mental State Examination (MMSE)
MMSE是PSP中用于测量进展最频繁的认知筛查工具，共15项研究，包括13项观察性研究和2项RCT设计。
Performance in Cohort Studies：13项队列研究中，7项（4项前瞻性设计）显示MMSE上具有统计学显著认知进展。最大研究纳入227例参与者，来自大型三级医院网络研究。作者回顾性将MDS-PSP诊断标准应用于临床和研究记录，并纳入vPSP表型。基线MMSE为26.1±3.8分，在21.6个月随访中显著年化下降1.5分（95% CI 1.1至1.9）。其余6项显示下降的研究报告了更大的年变化（范围?1.8至?3.9分）。相反，6项前瞻性队列研究在相似随访时间内未显示MMSE评分变化；这些研究通常持续时间较短且样本量小，最大仅30例。
Performance in Clinical Trials：两项临床试验使用MMSE作为结局测量。PROSPERA研究发现，当每3个月使用同一版本时，12个月随访中MMSE无变化。另一项小型2期RCT评估每日口服辅酶Q
10（CoQ
10）的疗效。该试验纳入61例可能或很可能PSP-RS参与者，但未使用PSPRS或认知筛查阈值确定资格。基线MMSE评分未报告。在随访数据完整的参与者中，安慰剂组（?1.3±1.8，n=15）和干预组（?1.3±3.4，n=20）均观察到极小变化，无显著差异。参与者脱失率高（46%）。
The Montreal Cognitive Assessment (MoCA)
Performance in Cohort Studies：9项队列研究报告了MoCA的纵向表现，其中4项前瞻性设计显示进展。下降范围为0.6至2.0分，随访12至23.6个月。样本量较小，为18至46例。相反，最大的MoCA队列研究显示，117例表型多样的参与者在1年前瞻性评估中无变化，且当分析限制于57例PSP-RS参与者时仍无变化。
Performance in Clinical Trials：PSP中最近且最大的RCT，即PASSPORT研究，使用了MoCA。该试验纳入490例可能或很可能PSP-RS（MDS-PSP标准）且病程≤5年的参与者，按2:1随机接受每4周静脉输注gosuranemab，一种针对N端tau的人源化免疫球蛋白，或安慰剂。参与者在第48周前每3个月接受同一版本（v7.1）的MoCA。安慰剂组MoCA轨迹的二次分析分别发表。165例随机至安慰剂组的参与者中，155例有基线完整MoCA数据，133例有48周随访数据并纳入分析。MoCA检测到基线认知障碍（平均21.7±4.6），并显示总评分小幅但统计学显著下降（?1.4，95% CI ?1.97至?0.84，P<0.0001）。总评分变异由视空间/执行（?0.64，95% CI ?0.85至?0.43）和注意（?0.36，95% CI ?0.56至?0.16）领域变化支撑。相反，延迟回忆显著改善（0.46，95% CI 0.20至0.72），反映重复使用同一版本带来的练习效应。
The Addenbrooke's Cognitive Assessment—Revised (ACE-R) and—Third Edition (ACE-ΙΙΙ)
Performance in Cohort Studies：在6项使用ACE成套测验的研究中（ACE-R，n=5；ACE-ΙΙΙ，n=1），4项显示ACE-R进展。总分下降范围为2.9至6.0分（基线总分范围74.7至79.7），随访12至24个月。两项研究报告了一致的领域分析，视空间和注意领域下降解释了总评分变化的大部分。相反，两项研究均发现言语流畅性在基线时显著受损（领域评分5.7±2.6），随时间无显著变化（?0.04，95% CI ?0.45至0.39）。Street等报告，在通过三级医疗网络招募的最大自然史队列中，ACE-R总分显著下降（基线77.0±13.6，下降?4.6[95% CI ?5.4至?3.7]分）。随访在样本内可变，平均21.6个月。同一团队在PROSPECT-M-UK研究中使用ACE-ΙΙΙ的前瞻性设计中未能重复这些发现。除ACE版本不同外，研究间其他差异包括系统随访和1年内每6个月定期认知评估以及表型混合。当分析限制于PSP-RS时，认知结局差异仍未改变，表明结果不能仅由表型混合差异解释。虽然使用了不同版本ACE（ACE-R与ACE-ΙΙΙ），但版本间近乎完美相关（rho=0.99），使其不太可能解释结果差异。临床试验模拟导致较大样本量需求，检测12个月中50%治疗效应需要每臂1069例可评估参与者（25%脱失率）。
The Repeatable Battery for Assessment of Neuropsychological Status (RBANS)
Performance in Clinical Trials：davunetide试验是一项国际、多中心2/3期双盲临床试验，研究每日两次鼻内davunetide，一种由胶质细胞响应血管活性肠肽释放的生长因子，持续52周。关键纳入标准为可能或很可能PSP-RS诊断、基线MMSE≥11，以及病程≤5年或病程>5年时PSPRS≥40。共313例参与者随机，156例分配至安慰剂。基线PSPRS为40（IQR 39，41），91%病程<5年。RBANS作为探索性结局测量，在基线、6个月和12个月时实施。对241例试验完成者的二次汇总分析估计平均下降?6.4（95% CI ?7.5至?5.3）标化分（基线74.4[72.8，76.0]），相当于中等标准化效应量（Cohen's d=?0.65）。指数水平分析报告了220例参与者的子样本。使用规范样本建立的回归公式，总量表Z分数超过可靠变化传统阈值（Z=?1.65），但个体间变化差异很大（Z范围=?5.55至1.24）。指数水平变化估计了0–6个月和6–12个月间隔，但未估计完整12个月期间。视空间和注意指数在两个间隔中均观察到小至中度线性下降（范围d=0.12–0.28）。相反，记忆和语言指数在早期（0–6个月）间隔急剧下降（范围d=0.23–1.03），在晚期窗口（6–12个月）出现非显著改善（范围d=0.05–0.18）。这些指数的初始大幅下降和随后改善可能反映练习效应、替代形式等效性或其他RBANS心理测量局限。最近，PASSPORT试验在52周内实施了全量表RBANS，但使用新型PSP认知复合评分作为次要结局测量，RBANS数据未呈现。基线疾病严重程度（PSPRS=36.7±10.34）和病程（3.24±1.38）表明参与者比davunetide试验更早招募。尽管如此，安慰剂组（n=165）的二次分析显示总指数小幅标准化下降（d=0.17）。试验得出的样本量估计差异很大。davunetide数据估计每臂112例可评估参与者检测37.5%治疗效应，而PASSPORT估计704例可评估参与者检测40%治疗效应。这种样本量估计的巨大差异不能仅由模拟参数的轻微差异解释。
The PSP Cognitive Composite
PSP认知复合评分使用PASSPORT试验的基线数据开发。它代表首个专门用于PSP的神经心理结局测量。该评分来源于全量表RBANS（12项）和四项额外神经心理测试，评估处理速度和执行功能：Color Trails Test（CTT）1和2，以及Wechsler Adult Intelligence Scale第四版的字母数字排序和音素流畅性。项目水平评分的分布分析显示CTT1和2存在地板效应，RBANS图片命名项存在天花板效应，这些项目被排除出复合评分。最终复合测量包括13项（11项RBANS项目、字母数字排序和音素言语流畅性）。验证性因子分析得出3因子结构，包括记忆与学习、视运动功能以及执行功能领域。该复合评分在PASSPORT试验中用作次要结局测量。486例随机参与者中，383例（安慰剂=134，活性=249）具有复合评分基线数据并纳入意向治疗分析。52周内，安慰剂组（Z=?0.28±0.032）和活性组（Z=?0.25±0.038）均观察到适度标准化下降，组间无差异（P>0.05）。截至写作时，尚无认知测试数据的专门分析发表。重要的是，该复合评分尚未在独立样本中验证，变化敏感性有待外部重复。
Dementia Rating Scale—Second Edition (DRS-2)
两项纵向研究（1项队列，1项RCT）实施了DRS-2。虽然NNIPPS试验也使用了DRS-2，但仅报告基线认知数据。
Performance in Cohort Studies：Jecmenica-Lukic等前瞻性评估了25例诊断为PSP-RS（NINDS-SPSP标准）的参与者，持续12个月。神经心理评估包括基线和随访DRS-2实施。总分（基线111.7±17.5）下降11.6分（d=?0.88，95% CI ?1.31至?0.45）。领域分析显示所有五个领域均有显著变化，最大效应量见于构造领域（d=?0.93，95% CI ?1.41至?0.54）。
Performance in Clinical Trials：除FAB外，TAUROS试验使用DRS-ΙΙ作为次要结局测量。基线时总分范围从安慰剂组112.9±20.7（n=19）至活性组116.5±18.1（n=24）。52周随访中，总分下降范围为?7.1±14.4至?10±25.9，组间无显著差异。尚无DRS-2数据的二次分析发表。
Other Novel Approaches
已开发两种新方法。ShoCo结合FAB、PSPRS和Starkstein Apathy Scale的5个项目，在12个月内显示适度变化敏感性（d=0.34），模拟试验样本量需求为558例参与者。一种来源于视觉取消测试的定性策略依从性测量显示出比MMSE或MoCA更高的敏感性，但仅限14例参与者。
Challenges of Longitudinal Cognitive Assessment
地板效应和天花板效应压缩任务的动态范围，限制变化敏感性。执行功能任务中观察到地板效应，包括音素言语流畅性和CTT，可能因运动障碍而加重。天花板效应较少见，但在RBANS图片命名项和MoCA命名领域有所提示。重复实施相同版本的练习效应在MoCA延迟回忆中得到证实，在RBANS替代形式中也存在，称为程序性学习。总分甚至领域水平评分掩盖了关于地板、天花板和练习效应的必要信息，妨碍更详细分析及适当项目水平选择的改进。除一般心理测量挑战外，PSP典型运动缺陷对认知测试表现的潜在混杂效应也构成问题。许多神经心理测试要求运动输出才能完成，尤其是PSP中最受影响的执行功能测试。临床实践中，有经验的临床医生定性评估并调整认知测试以考虑运动和其他混杂因素。当分析必然仅限于定量数据时，这些细致观察会丢失。一些作者试图在设计层面减轻运动混杂，包括在眼平水平呈现刺激、控制基线言语产生速度以及忽略可归因于运动障碍的构造错误。此类方法很重要，因为统计分解运动和认知功能对测试表现的相对影响在方法学上具有挑战性。抵消或最小化运动混杂的策略需要进一步开发和标准化。进展敏感性还受测试组成影响。研究人员发现，较长的筛查工具更可能检测下降。需要注意的是，用于神经退行性疾病的更广泛常用筛查工具包括更多非记忆任务，尤其是执行功能和视构造任务。虽然更长、更全面的筛查工具可能提高敏感性，但需与可行性和可接受性平衡。研究人员认为，如果筛查测试由已显示对下降敏感的项目和领域构成，仍可保持简短。重要的是，更长测试时间并非没有缺点。最明显的是患者满意度和接受测试意愿降低，在治疗试验中重复评估会加剧这一问题。在后一种情况下，冗长而艰巨的测试程序可能导致选择偏倚、参与者脱失和非代表性。此外，在非常长的成套测验和较短的 psychomotor vigilance testing 中观察到测试内表现恶化，被认为代表认知耗竭。已知PSP显著损害心理运动警觉，提示对认知疲劳更易感。因此，对最佳测试长度需谨慎，并需对PSP患者认知疲劳进行实证探索。虽然心理测量局限在工具内部起作用，并可能解释某一工具未能捕捉个体变化，但不能完全解释为何工具在不同研究中结果不同。这种异质性可归因于研究设计差异。
Sample Size and Statistical Power
样本量持续影响检测认知变化的可能性。最大规模研究均显示不同工具在不同持续时间内的显著进展。事实上，所有超过120例参与者的研究均显示显著下降。相反，许多较小研究（n<30）在随访中显示认知无变化。一些作者将此类结果解释为临床诊断确立后认知稳定的证据，但另一种解释是II类错误。较大研究一致显示认知进展的小到中等标准化效应量，而样本量30或更少的研究始终功效不足，无法检测这种变化。
Temporal Stage and Phenotypic Mix
有人提出，较早阶段诊断将增强现有工具的变化敏感性。比较PASSPORT和davunetide试验中RBANS结果反对这一观点。尽管试验间还有其他差异，PASSPORT招募的参与者处于更早疾病进程。矛盾的是，RBANS在PASSPORT中对变化更不敏感，提示较早诊断并未增强变化敏感性。支持这一点的还有最早可能诊断阶段患者的新兴自然史数据，即符合可疑（suggestive of, s.o）-PSP标准者。这些数据显示，s.o-PSP组与possible-PSP组之间MoCA评分无显著差异（P=0.84），提示在当前诊断框架下最早可能临床诊断时MoCA变化敏感性并未改善。包含vPSP病例的队列研究异质性更高，可能是一些差异的原因。然而，当仅均质化为PSP-RS表型时，研究间分歧仍存在。尽管高比例病例最初表现为vPSP表型，大多数在随访中汇聚为RS表型。表型在索引评估前转换未被当前标准可靠捕获，也无法在分析中考虑。转换者是否具有持续的不同认知轨迹尚不清楚，但表型转换仍是研究间潜在异质性的另一来源。
Participant Attrition
PSP研究中参与者脱失率高。观察性队列中1年接近50%，同等持续时间最大临床试验中通常为20–25%。这种程度的脱失不太可能是随机的，基线认知功能障碍已显示与未来脱失相关。这很可能引入生存偏倚，减弱或掩盖认知进展。定性而言，需要前往集中研究中心也被认为是参与者脱失的另一重要因素，促使分散研究以及远程或混合研究设计的创新。
Co-Pathology
衰老与尸检时多种神经退行性病理相关，已知共病理对其他神经退行性疾病中的认知进展产生不利影响。若干研究已发现PSP中尸检时共病理率高（71–92%），然而共病理对认知进展的影响较不确定。现有研究限于尸检设计，未来工作应旨在纳入日益可用的体内生物标志物，以探索其对认知和运动进展的潜在影响。
Future Directions
PSP认知复合评分代表疾病特异性认知结局测量开发的重要进展，并反映其他神经退行性疾病包括其他FTLD-tau综合征的方法。虽然利用PSP特异性数据、临床医生和研究人员熟悉度以及广泛可用性来修改和改进现有工具可能是最快、最有效路径，但这种方法不太可能产生足够简短、对运动混杂稳健且对1年随访变化敏感的测量。因此，需要新方法。计算机化认知测试在多种神经系统疾病中受到显著关注，并在一些临床试验中用作结局测量。ALLFTD移动应用程序（ALLFTD mApp）是最近开发的计算机化认知测试，专门用于FTLD-tau综合征。测试可通过消费级硬件（智能手机）实施，包含多域成套测验，六个项目索引心理运动速度、注意、记忆和执行功能。初步数据表明可接受性和可靠性，初步结果显示在多样队列中诊断敏感性高于传统神经心理成套测验。更简单的计算机化范式包括反应时（reaction time, RT）测试在PSP横断面中显示出前景。RT减慢是疾病敏感标志物，可在临床诊断确立前长达8年出现。临床诊断后，在考虑运动功能障碍后，RT减慢比PD更严重，并映射到认知功能。虽然PSP中缺乏纵向数据，但RT范式已在其他神经系统疾病中显示出检测认知进展的前景。高频测试和最小渐进性练习效应可能促进使用短导入期的个体内试验设计，在罕见病中提供潜在优势。计算机化测试也有局限。对PSP至关重要的是非认知缺陷对测试效度、信度和可行性的影响，这些尚未被表征。技术障碍和较低社会经济人口中获取公平性恶化是持续关切。单一认知成套测验不太可能满足诊断分类和进展的所有必要要求。因此，需要互补的认知评估方法，在诊断背景下仍需传统神经心理成套测验（包括更简短筛查工具）。
Conclusion
研究人员在若干较大研究中识别出认知进展，反对PSP中认知稳定的观点。虽然许多研究未能检测变化，但这很可能是测量局限而非真实认知稳定。研究人员识别出需要新方法测量PSP认知进展。具体而言，对于临床试验，认知评估必须保持优先。认知功能障碍预示更高死亡率、发病率、照护者负担和医疗资源利用，任何未来疾病修饰治疗必须在认知结局上显示获益，才能被认为具有临床意义，无论对运动结局的影响如何。立即改进步骤包括更一致地报告和分析项目水平数据，以更好表征心理测量特性。研究人员建议进一步探索缺乏诊断特异性但可能对诊断后下降敏感的测试项目。减轻运动混杂的措施应在研究间开发和协调。
