《Neurobiology of Stress》：Associations of post-traumatic stress disorder and metabolic syndrome with accelerated brain aging in South African adults: A case-control study
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摘要
创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder，PTSD）和代谢综合征（metabolic syndrome，MetS）均与童年创伤（childhood trauma，CT）及脑加速老化相关。研究人员检验了CT暴露对PTSD
摘要
创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder，PTSD）和代谢综合征（metabolic syndrome，MetS）均与童年创伤（childhood trauma，CT）及脑加速老化相关。研究人员检验了CT暴露对PTSD诊断及MetS状态与脑老化之间关联的潜在调节效应，其中病例组（n = 97）与创伤暴露对照组（n = 87）进行比较。脑龄预测值基于T1加权磁共振图像，通过预训练的机器学习流程（brainageR）生成。相对脑老化指标——即“预测年龄差”（predicted age difference，PAD）——通过从预测脑龄中减去实际年龄计算得出。结果显示，腰围增加与较高的PAD相关，而CAPS-5评分与较低的PAD相关。在CT暴露水平较低的成人中，MetS状态亦与PAD增加相关。在甘油三酯水平较低的参与者中，脑龄差评分与CT之间的关联更为显著。研究人员发现，腰围增加与PAD升高相关，且该关联独立于PTSD诊断。未来研究应阐明脑加速老化的可能机制以及可能延缓其进展的保护因素。
意义声明
患有创伤后应激障碍（PTSD）的成人常并发代谢综合征（MetS），科学家发现患有任一种疾病的人群在大脑特定区域可能表现出相似的神经退行性模式——这一过程被称为脑老化。本研究考察了PTSD、MetS、PTSD-MetS共病及童年创伤与脑老化的关联程度。尽管PTSD、MetS及其交互作用与脑老化模式无关，但研究人员识别出脑加速老化的风险因素，包括较大的腰围、童年创伤水平较低者中的MetS，以及童年创伤水平较高者中的低甘油三酯。这些结果表明，发育、代谢及心血管风险因素亦可能增加成年期脑加速老化的风险。
一、研究背景与目的
创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder，PTSD）是一种与代谢综合征（metabolic syndrome，MetS）密切相关的精神疾病。MetS是一组心血管疾病风险因素的集合，包括血糖调节异常、高血压、肥胖及低高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）胆固醇水平。既往研究显示，PTSD患者中MetS的患病率（39%）显著高于非PTSD人群，且PTSD是日后发生MetS的风险因素。两者之间的关联可能涉及遗传风险因素、下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴及自主神经系统的应激生理失调、免疫功能障碍以及生活方式因素等。PTSD与MetS共病所伴随的生物学改变可能促进生物性老化的加速，表现为端粒缩短、表观遗传年龄增加及适应负荷增高等标志物，进而增加早逝风险及医疗资源利用。
在神经影像学层面，PTSD和MetS患者均表现出皮层厚度及皮层下体积的减少，且两者在特定脑区（如海马、脑岛、前扣带回、眶额皮层及杏仁核）存在重叠的脑结构改变，提示二者可能共享神经生物学通路。既往研究普遍报道PTSD成人存在脑龄加速，MetS成人亦表现出脑加速老化。脑龄是指基于结构磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）数据通过机器学习算法生成的脑生物学年龄，其与实际年龄之差即为“预测年龄差”（predicted age difference，PAD），可作为脑加速或减缓老化的标志。
童年创伤（childhood trauma，CT）可能作为早期生活风险因素，不仅加剧PTSD和MetS的发生与严重程度，还可能促进脑老化的加速。大量研究已确立童年创伤与MetS各组分、PTSD以及成年期不良生物学过程之间的稳健关联。然而，尽管PTSD与MetS共病的高发率及其与脑结构改变和童年创伤暴露的关联已得到证实，鲜有研究考察PTSD与MetS对脑老化的联合效应以及童年创伤在其中所扮演的角色。本研究的主要目的是考察PTSD诊断与MetS状态对脑老化的独立及联合效应，并检验童年创伤暴露的潜在调节作用。研究假设PTSD与MetS对脑老化具有交互效应，且童年创伤会调节这一关联；同时假设各MetS组分对脑龄的影响因PTSD诊断状态而异。
二、研究设计与主要技术方法
本研究为横断面病例对照研究，于2014年5月至2017年6月在南非开普敦开展，隶属于SHARED ROOTS研究项目。研究对象为有创伤暴露史的成人，分为PTSD患者组（n = 97）和创伤暴露对照组（trauma-exposed controls，TEC）（n = 87），均自我认同为混血族裔背景。PTSD诊断依据DSM-5标准，通过临床医师施测的DSM-5创伤后应激障碍量表（Clinician-Administered PTSD Scale for DSM-5，CAPS-5）及简明国际神经精神访谈（Mini International Neuropsychiatric Interview，MINI）确认。童年创伤采用童年创伤问卷（Childhood Trauma Questionnaire，CTQ）评估。代谢指标按世界卫生组织STEPS方案采集，包括腰围、血压、空腹血糖、甘油三酯及HDL胆固醇，MetS状态依据联合 interim 声明标准判定。神经影像数据通过两台3T MRI扫描仪（Siemens Allegra及Siemens Skyra）采集高分辨率T1加权MEMPRAGE脑扫描。脑龄预测采用brainageR 2.1版本，该预训练机器学习流程基于高斯过程回归，训练数据集包含3,377名18至92岁的健康成人。PAD通过预测脑龄减去实际年龄计算。统计分析使用Stata 16进行，包括分层线性回归、调节效应分析及亚组分分析。
三、研究结果
3.1 描述性统计
研究共纳入97名PTSD患者和87名创伤暴露对照。PTSD患者报告的CTQ总分、CAPS-5总分及LEC-5终生创伤暴露总数均显著高于对照组。两组在年龄、性别、吸烟状态、MetS状态、腰围、甘油三酯、HDL胆固醇、空腹血糖、收缩压、舒张压、预测脑龄及脑龄差评分等方面均无显著差异。样本中共有48名成人（26.1%）符合MetS标准。
3.2 脑龄预测模型性能
脑龄预测模型在分析样本中的平均绝对误差（mean absolute error，MAE）为5.19 ± 4.23年，预测脑龄与实际年龄高度相关（r = 0.862，p < 0.0001，R2 = 0.74），表明模型性能良好。
3.3 PTSD诊断与MetS状态对脑龄的影响
通过分层线性回归模型考察PTSD诊断和MetS状态对脑龄差评分的影响。在模型1中，PTSD诊断与脑龄差评分无显著关联（b = -1.23，p = 0.171）。在模型2中，MetS状态亦无显著关联（b = 0.41，p = 0.705）。在模型3中，PTSD诊断与MetS状态的交互项不显著（b = 0.61，p = 0.768）。结果表明，PTSD诊断、MetS状态及其交互作用均与脑加速老化无显著关联。
3.4 童年创伤的调节效应
线性回归模型检验了童年创伤对MetS状态与脑龄差评分之间关联的调节作用。完全调整模型显示，童年创伤与MetS状态的交互项为负且显著（b = -4.66，p = 0.025）。在低童年创伤组中，患有MetS的成人脑龄差评分高于无MetS者；而在高童年创伤组中，患有MetS的成人脑龄差评分反而低于无MetS者。这一结果表明童年创伤显著调节了MetS与脑老化之间的关联。
3.5 各MetS组分与脑龄差评分的关联
将腰围、空腹血糖、收缩压、舒张压、甘油三酯及HDL胆固醇纳入同一回归模型，调整协变量后，仅腰围是脑龄差评分的独立预测因子（b = 0.12，p = 0.001），即腰围每增加1 cm，PAD增加0.12年。其余代谢组分均无显著关联。
3.6 各MetS组分、童年创伤调节效应与脑龄
事后分析将各MetS组分分别与童年创伤构建交互项。结果显示，童年创伤与甘油三酯的交互项为负且显著（b = -4.01，p = 0.019）。在低童年创伤组中，甘油三酯水平较高者预测的脑龄差评分高于低甘油三酯者；而在高童年创伤组中，甘油三酯水平较低者反而表现出更高的脑龄差评分。腰围、血压、空腹血糖及HDL胆固醇的调节效应均不显著。
四、讨论与结论
本研究发现PTSD诊断、MetS状态及其交互作用均与脑加速老化无显著关联，这与更广泛文献中的发现不一致。研究人员推测可能的原因包括样本选择偏倚——年龄较大且表现出更明显神经生物学后遗症的成人未被纳入，以及脑龄预测模型在老年人中系统性低估预测脑龄的固有偏差。
腰围作为内脏脂肪的标志物，被确认为脑加速老化的独立风险因素，这与既往文献中腹部肥胖预测神经退行性变的发现一致。可能的生物学通路包括氧化应激、炎症及HPA轴失调。
童年创伤的调节效应揭示了有趣的双向模式：在低童年创伤成人中，MetS与脑加速老化相关；而在高童年创伤成人中，MetS反而与较低脑龄差评分相关。这一发现虽与初始假设相悖，但提示童年创伤可能通过改变代谢和炎症功能而重塑成年期脑结构。
甘油三酯的调节效应同样值得关注。在高童年创伤组中，低甘油三酯水平与脑加速老化相关。既往研究表明，老年人中较低甘油三酯水平与认知损害、痴呆及阿尔茨海默病风险增加相关。可能的机制包括甘油三酯作为脑的重要能量来源，其不足可能无法满足脑的能量需求；甘油三酯还参与胰岛素和生长激素释放肽等关键肽类穿越血脑屏障的转运，这些肽类在低水平时已知会加速脑老化。
本研究存在若干局限性：横断面设计限制了对方向性和纵向脑老化模式的考察；童年创伤的回顾性报告可能受记忆和情绪偏差影响；样本量较小；样本以年轻人为主可能影响估计精度；机器学习模型主要基于白人和西方人群训练，可能降低在本样本中的预测准确性；单一影像模态可能限制脑龄估计的精度。
结论
在这项针对南非成人的病例对照研究中，PTSD诊断、MetS状态及其交互作用均与脑加速老化无关。较高的腰围作为内脏脂肪的标志物，是脑加速老化的独立风险因素。在考虑童年创伤的调节作用后，较低的甘油三酯水平亦与脑加速老化相关。这些结果表明，特定的发育和代谢特征可能增加成年期脑加速老化的风险。提高对心血管代谢风险因素可能影响脑老化的认识，有助于医疗工作者管理和预防未来的健康并发症，促进健康老龄化。
