婴儿睡眠期心肺不稳定：短呼吸暂停与周期性呼吸所致间歇性低氧血症的生理与发育后果

《Sleep Research》：Cardiorespiratory instability during sleep in infants: Physiological and developmental consequences

　　

在胎儿期，心血管和呼吸系统自主控制经历快速成熟，并在出生后第一年继续成熟。这种心肺（cardiorespiratory）控制的内在不成熟导致婴儿期心肺不稳定和由此产生的低氧血症（hypoxaemia）风险增加。与足月出生婴儿相比，早产儿发生心血管不稳定、导致严重低氧血症甚至死亡的呼吸暂停（apnoea）风险显著更高。在新生儿病房，脉搏血氧仪和心肺监护仪设置为较长平均时间，以减少运动伪迹导致的频繁误报警；因此，仅检测到早产儿长呼吸暂停（>20 s）或伴持续氧饱和度下降（desaturation）或心动过缓（bradycardia）的呼吸暂停。然而，大多数呼吸暂停事件及与周期性呼吸（periodic breathing）相关的呼吸暂停远短于此（<10 s），仅伴短暂或极轻微氧饱和度下降，目前大多未被临床检出并因此未获治疗。目前越来越多证据表明，出生后间歇性大脑缺氧（intermittent cerebral hypoxia）可影响发育结局及心血管控制。本叙述性综述（narrative review）将报告近期发现，这些发现补充了不断增加的文献，提示短呼吸暂停和周期性呼吸并非良性，伴随的氧饱和度下降与再饱和（re-saturation）可能导致不良结局，尤其在早产儿中。

1 引言（INTRODUCTION）
控制心血管和呼吸系统的功能在胎儿期发育，出生后仍不成熟，并在生后第一年继续成熟。这种不成熟使婴儿，尤其早产儿，易发生心肺不稳定和低氧血症（hypoxaemia）。睡眠显著影响心肺控制；足月儿生后最初几周每日睡眠可达70%，早产儿更多。6月龄内婴儿睡眠分为活动睡眠（active sleep, AS）和安静睡眠（quiet sleep, QS），分别为成人快速眼动睡眠（REM睡眠）和非快速眼动睡眠（NREM睡眠）前体。QS以脑电高电压、肌张力降低、无眼动和规则心呼吸为特征；AS以低振幅高频脑电、肌张力进一步降低、眼动和不规则心呼吸为特征。足月儿出生时两状态时间相近并交替，6月龄时AS约25%、QS约75%；早产儿足月等效前以AS为主，而心肺紊乱主要发生于AS，故风险增加。

2 心血管控制（CARDIOVASCULAR CONTROL）
心血管控制常用心率、心率模式或心率变异性（heart rate variability, HRV）非侵入评估。HRV是健康可靠指标，可预测早产儿未来结局。短期或高频（high frequency, HF）变异性与副交感迷走活动有关，长期或低频（low frequency, LF）变异性依赖交感和副交感。静息时迷走张力占优；迷走传入兴奋迷走传出并抑制交感传出，使心率、血压下降，交感传入相反。LF带反映至窦房结的交感和副交感输入，被认为反映压力反射功能；HF成分主要反映副交感介导的呼吸性窦性心律失常。LF:HF比曾用于交感-迷走平衡，但研究提示不准确。婴儿血压变异性（blood pressure variability, BPV）研究少，因连续无创测压困难；成人手指光电容积描记袖带置于婴儿腕部已验证可连续准确测压。BPV的LF成分反映交感血管运动调节，HF成分受呼吸机械效应及副交感影响的每搏量和R-R间期变化影响。

3 睡眠中心血管控制的发育（DEVELOPMENT OF CARDIOVASCULAR CONTROL DURING SLEEP）
胎儿期心血管控制随胎龄（gestational age, GA）增加，早产儿随出生后年龄增加。副交感和交感活动妊娠期均增加，副交感最大增加在最后三个月，交感最大增加更早。足月出生后第一个月心率先增，后因副交感优势增加而下降，该优势持续至2岁。足月健康婴儿睡眠中血压及控制纵向研究有限。间歇测压显示生后6周收缩压快速升至稳定，舒张压出生后下降，约2月龄最低，至1岁渐增。早产和足月儿足月等效后研究显示，睡眠中血压在2–4月龄最低，生理性贫血低谷亦在此期；足月儿对头高位倾斜的血压反应在2–4月龄也较2–4周和5–6月龄受损。早产与足月等效年龄心血管控制不成熟相关：心率更高、HRV降低、血压控制下降。27–36周GA健康早产儿中GA主导心率、血压、BPV和压力反射敏感性变化。足月等效后早产儿心率与足月匹配，但心率控制不成熟；2–4周、2–3月和5–6月AS和QS血压均低于足月，血压控制降低；极早产（<32周妊娠）压力反射敏感性增加低于晚期早产和足月。近红外光谱显示足月儿生后6月脑氧合下降，2–4周与2–4月间最明显，可能因血流-代谢耦合有限；极早产儿矫正年龄约3月脑氧合低谷。早产儿足月等效后6月脑氧合低于足月，脑血管控制降低，俯卧位最明显。睡眠状态差异：AS较QS心率高3–6次/分，早在2–3周；HRV在AS更高，归因于交感占优。纵向研究显示HRV的LF功率、LF/HF比和总功率在AS高于QS；HF功率在2–4周和2–3月无差异，5–6月AS低于QS。BPV在AS所有年龄所有指标高于QS。总结：第一年尤其前6月心血管控制快速成熟，早产更不成熟；睡眠状态显著影响心肺控制，AS不稳定更常见。

4 睡眠中的呼吸控制（RESPIRATORY CONTROL DURING SLEEP）
入睡后随意通气控制消失，上气道阻力因肌张力降低增加。QS仰卧位膈肌和肋间肌有紧张性活动，吸气时相性活动，腹部和胸部呼吸运动同步。AS膈肌和肋间肌紧张性活动降低，肌张力降低和高顺应性胸壁导致吸气时矛盾性胸廓内陷、腹壁外移；新生儿膈肌水平配置使下胸廓内陷，降低膈肌效率。AS氧饱和度低于QS且更可变，因矛盾性胸廓内陷和氧耗增加；足月儿呼气末二氧化碳（end-tidal carbon dioxide, ETCO₂）1–6月龄不变，但AS低于QS。睡眠呼吸控制差异使AS较QS更常见呼吸暂停、呼吸模式更可变；随呼吸控制改善，生后前6月呼吸频率和变异性下降。

4.1 对缺氧的通气反应（Ventilatory responses to hypoxia）
成人低氧时通气迅速增加，3–5分钟达峰，持续约15–30分钟，随后降至缺氧前基线，称缺氧通气反应（hypoxic ventilatory response, HVR）。婴儿HVR不同，呈“双相”：前2分钟内短暂过度通气为增强相，随后通气持续降低至正常或以下为抑制相。足月和早产儿清醒和睡眠中均可见双相HVR。

4.2 缺氧通气反应的发育（Development of hypoxic ventilatory responses）
婴儿HVR从双相成熟为成人持续过度通气的年龄仍有争议；研究观察到2月龄仍不成熟，也有至6月龄仍不成熟。HVR不能维持血氧时，觉醒是第二保护机制。既往研究未考虑低氧觉醒反应。健康足月儿纵向研究显示，AS测试均引起觉醒，QS或觉醒或不觉醒。2–5周15%氧5分钟未觉醒者持续低通气，2–3月和5–6月呈双相HVR。考虑觉醒和睡眠状态，导致觉醒的测试氧饱和度下降更大；觉醒时HVR在睡眠状态或年龄间无差异，表明氧饱和度下降速率和水平对启动低氧觉醒均关键。非觉醒测试中，2–5周较2–3和5–6月呼吸频率下降更大而氧饱和度下降更小。QS中未诱导觉醒的低氧测试比例2–4周低于2–3月和5–6月；随年龄增加，对低氧觉醒的婴儿减少。重复测试显示HVR初始相个体差异大，AS较QS更可变，总体变异性随年龄下降。AS是婴儿主导睡眠状态且心肺紊乱更常见，故风险更高。

5 睡眠中呼吸紊乱的后果（CONSEQUENCES OF RESPIRATORY DISTURBANCES DURING SLEEP）
足月后睡眠呼吸控制不成熟，早产更明显，表现为呼吸暂停。早产儿呼吸暂停在34周前出生超过85%，定义为呼吸停止≥20 s或较短伴心动过缓（<100次/分）、发绀或苍白；发生率与GA负相关，出生GA越低持续越久。其通常无明显固有呼吸控制缺陷，但常伴心动过缓和氧饱和度下降，缺氧可损害发育组织器官。间歇性低氧（氧饱和度<80%和<90%）事件前3周增加，于27.5–31.5周和28.5–31.5周受孕后年龄（postmenstrual age, PMA）达峰，频率随GA增加下降，并与不良呼吸结局独立相关。呼吸支持和咖啡因仅部分减少其影响。较短呼吸暂停可孤立或呈周期性呼吸，即三次或以上连续中枢性呼吸暂停每次≥3 s。周期性呼吸足月儿生后前2周约70%，随年龄减少，足月儿<1%总睡眠时间；早产儿更普遍且持续更久。新生儿病房因监护仪长平均时间，常低估短事件；例如平均3 s记录1958次氧饱和度<80%呼吸暂停，而16 s仅339次，故多未检出未治疗，传统认为良性。但短呼吸暂停与外周和脑氧合下降相关，许多早产儿持续至足月矫正年龄（corrected age, CA）后6个月；与足月儿比，早产儿呼吸暂停相关脑氧合下降更大。极早产儿周期性呼吸期间心率和外周及脑氧合下降，缺氧程度与周期性呼吸占总睡眠时间百分比正相关；出院前更多周期性呼吸者，在36–40周和6月CA仍更多。足月等效年龄呼吸暂停时间与6月语言和运动结局降低相关；2岁时短呼吸暂停尤其周期性呼吸更多者运动结局降低。动物和婴儿研究提示出生后间歇性脑缺氧可影响新生儿期后心血管控制，极早产儿HRV研究显示呼吸事件更多者自主控制改变。研究者建议出院前筛查周期性呼吸。周期性呼吸反映呼吸控制不成熟，可用环路增益（loop gain）量化；环路增益>1时小通气扰动引起大纠正过冲，表现为周期性呼吸；<1时扰动被阻尼。出院前32–36周PMA环路增益可中等敏感和特异地识别6月CA持续周期性呼吸风险。

6 总结（SUMMARY）
婴儿期心肺控制不成熟，早产更明显。不成熟呼吸控制表现为呼吸暂停，常伴心动过缓和外周及脑氧饱和度下降。全球约1/10婴儿早产，2020年约1340万。死亡率改善但早产儿不良神经发育结局风险仍高，包括整体、语言/交流、视空间和精神运动结局。极早产/非常早产后异常更明显。大量证据短呼吸暂停和周期性呼吸在早产儿常见且新生儿病房未检出未治疗，与脑氧合下降相关，不再视为良性，与心肺控制改变和不良神经发育行为结局相关。未来需研究延长呼吸支持或咖啡因治疗是否改善呼吸不稳定后果及发育结局。