## 中文标题 糖尿病减弱重度肥胖患者减重介导的肝纤维化消退：基于腹腔镜袖状胃切除术前后配对肝活检的研究

《Journal of Diabetes Investigation》：Diabetes attenuates weight reduction-mediated liver fibrosis regression in persons with morbid obesity

　　

目的：与医疗减重（低热量饮食[low-calorie diet, LCD]）相比，腹腔镜袖状胃切除术（laparoscopic sleeve gastrectomy, LSG）的减重效果可改善糖尿病和代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）。本研究旨在评估日本重度肥胖参与者LSG术后1年的肝脏病理变化及其与代谢因素的关联。

材料与方法：研究人员招募了27例日本重度肥胖（体质指数[body mass index, BMI] > 35 kg/m²）且合并代谢紊乱的参与者，这些参与者在接受至少6个月药物治疗后减重效果不充分。在4周LCD后施行LSG。分别于术中和术后1年获取肝脏活检样本。主要终点为肝脏组织病理学评分的变化。

结果：LSG显著降低了肝脏脂肪变性、肝细胞气球样变、小叶炎症和肝纤维化的组织学评分，同时空腹血浆葡萄糖、血红蛋白A1c（hemoglobin A1c, HbA1c）、体重、BMI和肝酶水平亦显著下降。脂肪变性的改善与血糖参数和γ-谷氨酰转肽酶（γ-glutamyl transpeptidase, γGTP）的降低相关。小叶炎症的改善与肝酶水平和HbA1c的降低相关。肝纤维化的变化与代谢或生化改变无关，但与基线纤维化严重程度和糖尿病的存在相关。意外地，体重减轻显著降低血小板计数并升高纤维化-4指数（fibrosis-4 index, FIB-4 index）。

结论：LSG可改善日本重度肥胖参与者MASLD的肝脏组织病理学。糖尿病共病与LSG后肝纤维化改善减弱相关，提示血糖状态和糖尿病相关因素可能是MASLD纤维化可逆性的关键修饰因子。

## 论文解读

### 一、研究背景与问题

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）是全球日益严峻的健康问题，约影响25%的世界人口。MASLD患者的主要死亡原因为心血管疾病、肝外恶性肿瘤和肝细胞癌，其中肝纤维化是重要的危险因素。尽管药物研发和临床试验投入巨大，针对肝纤维化的有效药物治疗仍然不足。2型糖尿病和肥胖与MASLD的发生密切相关，糖尿病患者中MASLD患病率达55%，肥胖患者中达75%。目前MASLD治疗的基石是通过饮食调整和体力活动实现减重，减重≥10%已被证实可改善肝纤维化，但单纯依靠生活方式干预的成功率仍然较低。研究人员既往通过连续肝活检研究发现，在肥胖程度较白种人轻的日本MASLD患者中，高血糖而非肥胖可加速肝纤维化进展。减重手术能提供持续的长期减重效果，较药物治疗更能改善2型糖尿病，多项研究亦报道减重手术可促进MASLD组织学改善包括纤维化消退。然而，针对袖状胃切除术（sleeve gastrectomy, SG）——日本主要的减重术式——的活检研究仍然有限。Nikai等人报道了日本重度肥胖患者腹腔镜袖状胃切除术（laparoscopic sleeve gastrectomy, LSG）后显著的组织学改善，并确定术前HbA1c为纤维化改善的独立预测因子，提示既存的血糖损害可能影响LSG后的纤维化可逆性。然而，术后代谢变化与不同组织学成分（尤其是脂肪变性与纤维化）改善之间的关联是否不同，仍不清楚。

### 二、研究设计与总体结论

研究人员在2018年4月至2023年3月期间，于金泽大学医院招募了29例接受LSG的重度肥胖患者，所有参与者均符合日本减重手术的国家保险标准。排除2例无MASLD的患者后，共27例纳入分析。术前4周采用配方饮食逐渐限制热量摄入（即低热量饮食[low-calorie diet, LCD]）；钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium–glucose cotransporter 2, SGLT2）抑制剂和胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）受体激动剂在LCD期间停用，且在术后1年随访期间未恢复。第一次肝活检在术中获取，第二次在术后1年超声引导下进行，由一位设盲病理医师按Brunt标准对所有活检标本进行评分，并计算非酒精性脂肪性肝病活动度评分（nonalcoholic fatty liver disease activity score, NAS）。主要终点为各组织学评分至少改善1分的参与者比例。该研究经金泽大学医院伦理委员会批准（编号2018-003），并在UMIN临床试验注册中心注册（UMIN000033439）。总体而言，LSG显著改善了MASLD的所有主要组织学成分；糖尿病共病与减重后肝纤维化改善减弱显著相关，纤维化改善幅度与基线纤维化严重程度和糖尿病状态相关，而临床参数的变化与组织学改善的关联在脂肪变性和纤维化之间存在明显差异。这些发现提示不同组织学成分的改善机制存在异质性，并支持将肝脏结局纳入LSG治疗价值评估的合理性。

### 三、主要关键技术方法

本研究为单中心前瞻性配对肝活检队列研究。样本队列来自2018年4月至2023年3月在日本金泽大学医院接受LSG的27例重度肥胖（体质指数[body mass index, BMI] > 35 kg/m²）且合并代谢紊乱的成人患者（排除2例无MASLD者）。两次超声引导下肝活检分别于术中及术后1年获取，由同一设盲病理医师按Brunt标准进行组织学评分，并计算NAS。体成分采用节段式生物电阻抗分析（InBody 720）测定；纤维化-4（fibrosis-4, FIB-4）指数按年龄×AST/[血小板×ALT^1/2]公式计算。统计遵循意向性治疗原则：正态分布变量用配对t检验，非正态变量用Wilcoxon符号秩检验，关联分析用Spearman相关分析；P < 0.05为显著，采用SPSS Statistics 29.0软件。

### 四、研究结果

**参与者特征**

共分析27例接受LSG的参与者，平均年龄46.2±8.3岁，平均体重101.1±13.8 kg，平均BMI为37.3±3.6 kg/m²。17例（63%）合并糖尿病，其中16例为2型糖尿病，1例为1型糖尿病。术前组织学检查显示，脂肪变性、肝细胞气球样变、小叶炎症和纤维化分别见于21例（78%）、12例（44%）、21例（78%）和17例（63%）参与者。

**肝脏组织学的变化**

在LSG术后1年的配对肝活检中，脂肪变性、肝细胞气球样变、小叶炎症和纤维化的评分分别有41%（P=0.002）、37%（P=0.002）、42%（P=0.001）和33%（P=0.005）的参与者获得至少1分的改善，且无参与者出现组织学评分恶化。术前评分为1分及以上的参与者中，脂肪变性、肝细胞气球样变、小叶炎症和纤维化的改善率分别为53%、83%、57%和53%。NAS亦显著降低（P<0.001）。上述结果表明，LSG可显著逆转MASLD的各组织学特征。

**临床参数的变化**

术后1年体重平均下降24.5±11.0 kg，BMI下降9.1±4.2 kg/m²（均P<0.001）。空腹血浆葡萄糖（fasting plasma glucose, FPG）、HbA1c和稳态模型评估胰岛素抵抗（homeostasis model assessment of insulin resistance, HOMA-IR）均显著下降，而糖化白蛋白（glycated albumin, GA）反而升高（P<0.001）。肝酶包括天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase, AST）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase, ALT）和γ-谷氨酰转肽酶（γ-glutamyl transpeptidase, γGTP）均显著降低。但肝纤维化相关标志物出现不一致的变化：血小板计数显著下降（P=0.013），FIB-4指数显著升高（P=0.020）。瘦素水平显著降低，而脂联素水平显著升高（均P<0.001）。

**基线特征与肝脏组织学变化之间的关联**

Spearman相关分析显示，糖尿病状态（ρ=0.552, P=0.003）和基线FPG（ρ=0.481, P=0.011）与纤维化评分的变化显著相关，即合并糖尿病或基线FPG较高的参与者在LSG后纤维化改善程度较小。基线纤维化严重程度与纤维化改善亦显著相关（ρ=?0.454, P=0.017），说明基线纤维化越重者改善幅度越大。基线AST和ALT分别与小叶炎症评分的改善呈负相关（ρ=?0.425, P=0.027；ρ=?0.493, P=0.009）。脂肪变性评分的改善与性别相关（ρ=?0.395, P=0.041）。未观察到基线体重、BMI或HbA1c与组织学变化之间存在显著相关。

**临床参数变化与组织学变化之间的关联**

脂肪变性评分的变化与体重（ρ=0.437, P=0.023）、BMI（ρ=0.477, P=0.012）、FPG（ρ=0.401, P=0.038）、HbA1c（ρ=0.471, P=0.013）、γGTP（ρ=0.454, P=0.017）的变化正相关，与脂联素的变化负相关（ρ=?0.406, P=0.036）。小叶炎症评分的变化与HbA1c（ρ=0.521, P=0.005）、AST（ρ=0.396, P=0.041）、ALT（ρ=0.516, P=0.006）和γGTP（ρ=0.384, P=0.048）的变化相关。然而，纤维化评分的变化与体重减轻幅度、血糖改善水平或肝酶降低程度均无显著相关。

### 五、讨论总结与研究结论

本研究的发现与Nikai等人及研究人员既往的纵向观察一致：糖尿病和较高基线FPG与较弱的纤维化消退相关，支持血糖状态参与肝纤维化纵向进展的机制。值得注意的是，术后HbA1c的改善程度与纤维化消退并无显著相关，却与脂肪变性和小叶炎症的改善相关，说明纤维化消退的驱动因素与其他组织学成分不同。肝纤维化在本研究中独立于减重和降糖而改善，研究人员据此提出非体重依赖机制可能发挥关键作用，如SG术后胆汁酸（bile acids, BA）水平及组分改变可通过法尼醇X受体（farnesoid X receptor, FXR）通路参与代谢改善，肠道菌群改变亦可能参与代谢改善和肝纤维化减轻。此外，本研究揭示了一些值得关注的临床陷阱：GA在血糖改善后反而升高，可能缘于肥胖相关的慢性炎症加速白蛋白分解代谢，减重后白蛋白分解减慢所致；血小板计数下降和FIB-4指数升高则可能反映了瘦素水平下降对血小板生成的调节作用。因此，在肥胖人群中，血小板和FIB-4指数不适合作为评估减重治疗肝纤维化疗效的可靠指标，可能低估治疗获益。

研究结论可翻译如下：本配对活检研究揭示，LSG作为日本主要的减重术式，能为MASLD带来显著的组织学获益。糖尿病显著削弱纤维化的可逆性，其影响超过单纯体重减轻所能达到的效果。此外，部分常用的无创纤维化标志物可能无法正确反映代谢手术后的组织学真实改善。这些发现强化了将肝脏结局视为LSG治疗价值重要组成部分的合理性；同时提示，在充分管理糖尿病和血糖状态的前提下，LSG可能为药物治疗反应不佳的晚期MASLD/MASH患者提供阻止甚至逆转疾病进展的重要策略。