《Journal of Diabetes Investigation》：The cholesterol, high-density lipoprotein, and glucose index and its derivatives related to obesity and inflammation as novel metabolic markers for predicting new-onset cardiovascular-liver-metabolic multimorbidity: A prospective cohort study
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背景：心血管-肝脏-代谢共病（cardiovascular-liver-metabolic multimorbidity，CLMM）被定义为心血管疾病、2型糖尿病和代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated s
背景：心血管-肝脏-代谢共病（cardiovascular-liver-metabolic multimorbidity，CLMM）被定义为心血管疾病、2型糖尿病和代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）中至少两种同时存在，是日益加重的健康负担。研究人员评估了胆固醇、高密度脂蛋白和葡萄糖（cholesterol, high-density lipoprotein, and glucose，CHG）指数及其肥胖和炎症衍生变异指标对发生CLMM的预测价值。
方法：这项前瞻性队列研究纳入了来自中国健康与养老追踪调查（China Health and Retirement Longitudinal Study，CHARLS）的6,534名年龄≥45岁的成年人。研究人员评估了CHG、八种肥胖衍生指数和CHG-CRP，并以甘油三酯-葡萄糖（triglyceride-glucose，TyG）指数和TG/HDL-C比值作为比较指标。采用logistic回归、限制性立方样条（restricted cubic splines，RCS）和阈值分析评估与发生CLMM的关联。使用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）分析、综合判别改善（integrated discrimination improvement，IDI）和净重分类改善（net reclassification improvement，NRI）比较预测性能，并进行了联合效应、交互作用、亚组和敏感性分析。
结果：在2015年随访中，406名参与者（6.2%）符合CLMM标准。较高的CHG与发生CLMM呈线性关联（最高四分位数对比最低四分位数：OR 1.64，95%置信区间[CI] 1.22–2.22）。肥胖衍生变异指标显示出更强的关联，尤其是CHG-BMI（OR 3.13，95% CI 2.21–4.43），该指标也具有最高的判别能力（AUC 0.643，95% CI 0.616–0.669）和连续NRI（34.08%）。CHG和BMI均较高的参与者发生CLMM的风险最大（OR 2.59，95% CI 1.94–3.51）。结果在敏感性分析中稳健。
结论：CHG指数及其肥胖衍生变异指标，尤其是CHG-BMI，是可获得且廉价的新型代谢标志物候选指标，可用于预测新发CLMM。CHG-BMI在所评估的指标中显示出最高的表观判别能力，尽管其AUC适中。仍需外部人群验证。
一、研究背景与问题
心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）始终是全球疾病负担的最主要来源之一，其发生很大程度上由心脏代谢紊乱所驱动。近年来，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）日益被认定为新兴的心血管危险因素。心血管-肝脏-代谢（cardiovascular-liver-metabolic，CLM）疾病常同时存在并相互影响，共享重叠的致病机制和社会经济决定因素，共同产生协同效应，这一现象可被描述为“共病协同”（syndemic）。CLM共病（CLMM）指CVD、MASLD和2型糖尿病中至少两种疾病同时存在，这些疾病共同作用增加发病率、导致过早死亡和多器官损伤，并推高医疗成本。与孤立评估单一疾病相比，整合的CLM框架能更准确地捕捉共病相关的累积疾病负担和跨器官代谢损伤，更好地反映真实临床场景。然而，现有研究多聚焦于心脏代谢共病和心血管-肾脏-代谢综合征，CLM共病相对研究不足。因此，阐明CLMM的关键危险因素对于改善早期检测和优化预防策略具有重要意义。
胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）和血脂异常是CLM轴的核心代谢紊乱。由于单一实验室指标仅能捕捉这一相互作用的局部，研究者开发了整合脂质和血糖参数的复合指数以反映综合代谢负担。甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数、血浆致动脉粥样硬化指数（atherogenic index of plasma，AIP）和脂质蓄积产物（lipid accumulation product，LAP）是应用最广泛的指标，其中多项已在大型队列中与CLMM的发生和进展相关联。然而，这些标志物大多依赖单一脂质成分，未同时考虑致动脉粥样硬化性胆固醇、保护性高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和血糖应激之间的平衡。胆固醇、高密度脂蛋白和葡萄糖（CHG）指数是由总胆固醇（TC）、HDL-C和空腹血糖（FBG）衍生的复合标志物，通过纳入全部三种成分，同时反映脂质和血糖代谢，可能比基于单一脂质参数的指数更全面地反映系统性代谢失调。CHG指数最初被提出用于2型糖尿病的诊断，在该领域显示出优于TyG指数的表现。后续证据已将其预后范围扩展至心脏代谢谱系：较高的CHG水平可预测MASLD成人的全因死亡率和心肌梗死幸存者的不良临床结局，纵向分析结合累积暴露和动态轨迹进一步描绘了与发生CVD的剂量依赖性关联。
肥胖和炎症与IR密切相关，并促进心血管和肝脏疾病的进展，将其纳入代谢指数可能细化风险信息。迄今为止，尚无研究考察CHG指数与新发CLMM的关联，其肥胖和炎症相关衍生指标也未被评估用于此目的。因此，研究人员开展了一项前瞻性队列研究，以评估CHG指数及其衍生指标与新发CLMM的关联，并比较其作为新型代谢标志物的预测性能。
二、研究设计与主要技术方法
该研究利用中国健康与养老追踪调查（CHARLS）数据，这是一项覆盖中国大陆28个省份150个县/区的基于人群的纵向调查。研究以2011年（第1波）为基线暴露评估，随访至第3波（2015年）进行CLMM判定。从17,708名受访者出发，经排除年龄<45岁者、基线已有CLMM或缺乏基线CLMM判定数据者、生化或人体测量变量不完整者以及随访结局信息缺失者后，最终纳入6,534名参与者构成分析样本。CHG指数按TC、HDL-C和FBG计算；通过将CHG与八种肥胖指标（BMI、腰围[WC]、腰高比[WHtR]、身体圆度指数[BRI]、体重调整腰围指数[WWI]、中国内脏脂肪指数[CVAI]、身体形状指数[ABSI]和锥度指数[CI]）相乘构建八种肥胖衍生指数；将CHG与C反应蛋白（CRP）相乘构建炎症衍生指数CHG-CRP；并以TyG指数和TG/HDL-C比值作为比较基准。主要结局为2015年随访中新识别的、以替代指标定义的CLMM表型，即满足CVD、2型糖尿病和基于LAP的疑似MASLD中至少两项标准。统计分析采用多变量logistic回归（按四分位数分析）、限制性立方样条（RCS）和阈值分析评估关联，ROC分析、IDI和NRI比较预测性能，并开展联合效应、交互作用、亚组和敏感性分析。
三、研究结果
基线特征：共纳入6,534名参与者，其中406名（6.2%）在随访期间发生新发CLMM。总体中位年龄58岁，50.6%为女性。发生CLMM者更可能为女性，高血压患病率显著更高。CLMM组的CRP、FBG和TG水平较高，HDL-C和肌酐较低；BMI、WC、WHtR、WWI、BRI、CI和CVAI显著更高。基线CHG指数水平在CLMM组显著高于非CLMM组（5.3 vs. 5.2，P<0.001），这一模式在所有CHG衍生复合指数中一致。
CHG及其衍生指标与CLMM的关联：在完全调整模型中，与最低四分位数相比，CHG从Q3起显著增加CLMM风险（Q3：OR 1.53，95% CI 1.13–2.07；Q4：OR 1.64，95% CI 1.22–2.22），线性趋势显著（P for trend <0.001）。纳入肥胖指标增强了这一关联。CHG-BMI在复合指数中关联强度最高，完全调整后Q4对比Q1的OR为3.13（95% CI 2.21–4.43，P<0.001）。CHG-CVAI表现出类似的强关联，在Q2即达显著（OR 1.83），Q3达峰（OR 2.64），Q4仍显著（OR 2.40）。CHG-WC、CHG-WHtR、CHG-BRI和CHG-WWI在Q3和Q4均显示显著更高的CLMM风险。CHG-ABSI是完全调整后唯一不再显著的肥胖衍生指数。炎症衍生指数CHG-CRP在Q2和Q4显著，但Q3未达显著。
非线性关联：RCS分析显示CHG与CLMM呈正向线性关联（非线性P=0.488）。所有肥胖衍生指标均显示显著非线性关联（非线性P≤0.001）：CHG-BMI呈先升后平台模式，而CHG-WC、CHG-WHtR、CHG-WWI、CHG-BRI、CHG-ABSI、CHG-CI和CHG-CVAI呈U形或J形曲线。两段式回归识别出指数特异性拐点，CHG-BMI在拐点132.162以下呈显著正相关（OR 1.036，95% CI 1.024–1.048），超过拐点后效应减弱至零。
预测性能：在所有指数中，CHG-BMI的AUC最高（0.643，95% CI 0.616–0.669），其次为CHG-CVAI（0.609）和CHG-WHtR（0.602），均优于单独的CHG（0.575）以及传统替代指标TyG（0.558）和TG/HDL-C（0.534）。DeLong检验显示CHG-BMI的判别能力显著高于所有其他指数。将CHG-BMI加入基础模型后，IDI为0.03%（95% CI 0.01–0.06），分类NRI为3.92%，连续NRI为34.08%（95% CI 24.13–44.04），为所有指数中最大。CHG-CVAI和CHG-WHtR也显著改善连续重分类。传统替代指标提供的增量价值有限。
CHG与BMI的联合效应和交互作用：按CHG和BMI中位数交叉分类的四组分析显示，CHG高+BMI低组风险升高但不显著（OR 1.40），CHG低+BMI高组显著升高（OR 2.06），CHG高+BMI高组风险最高（OR 2.59，95% CI 1.94–3.51）。未检测到显著的乘性交互（乘积项OR 0.90，P=0.643）或加性交互（RERI 0.14，AP 0.05，SI 1.09）。
亚组与敏感性分析：CHG-BMI最高四分位数在所有亚组中均与更高的CLMM风险相关。按性别、吸烟和饮酒状态存在显著效应修饰（交互P<0.001），男性（Q4 vs Q1 OR 11.65）、当前吸烟者（OR 8.20）和饮酒者（OR 11.12）中的关联尤为突出。三项敏感性分析（排除缺失协变量、额外调整LDL-C、额外调整用药）均支持主要结果的稳健性，CHG-BMI的Q4 OR在2.87–3.30之间。
四、讨论与结论
该研究首次将CHG指数及其衍生指标的预后价值扩展至CLMM这一整合性跨器官结局。CHG指数同时整合致动脉粥样硬化性胆固醇、保护性HDL-C和血糖，比基于单一脂质成分的指标更全面地捕捉脂质和血糖失调。肥胖并非叠加于代谢背景之上的额外危险因素，而是加剧各通路的近端驱动因素：功能失调的肥大脂肪组织释放游离脂肪酸和促炎脂肪因子，加重肝脏IR和从头脂肪生成，同时维持慢性低度炎症状态，加速动脉粥样硬化和脂肪性肝病进展。CHG指数概括代谢失调的循环后果，而人体测量指标反映产生这些后果的脂肪组织，两者相乘整合了下游代谢信号与上游结构信号，可能比单独任一指标更完整地捕捉总代谢负担。炎症衍生指数CHG-CRP判别能力有限，可能与单次CRP测定的变异性以及炎症信息已被肥胖成分部分捕捉有关。CHG-BMI的AUC为0.643，表观判别能力适中，尚不确立临床实用性，需要外部人群验证。研究存在观察性设计无法排除残余混杂、结局仅在基线和单次随访时判定而无法估计风险比、MASLD采用LAP替代定义可能引入错分、暴露基于单次基线测量未捕捉纵向变化、ROC性能未经内部或外部验证等局限。
结论：在这项中老年中国成年人前瞻性队列中，CHG指数及其肥胖衍生变异指标（尤其是CHG-BMI）与新发CLMM相关。CHG-BMI在所评估的指标中显示出最高的表观判别能力，优于传统胰岛素抵抗替代指标TyG和TG/HDL-C，尽管其AUC适中。临床应用于前仍需外部人群验证。
