基于多尺度计算策略的全氟和多氟烷基物质诱导子痫前期分子机制研究

《Scientific Reports》：Multi-omics techniques reveal the molecular mechanisms of perfluoroalkyl substances in regulating preeclampsia

摘要本研究采用了一种整合的计算机模拟策略，结合网络毒理学、分子对接、分子动力学（MD）模拟、机器学习和单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析，系统研究了全氟和多氟烷基物质（PFAS）导致子痫前期（PE）发病的分子机制。网络毒理学分析鉴定了135个PFAS与PE的潜在共同靶点，其中ALB、IL6、TNF、IL1B和PPARG被确定为关键的枢纽基因。功能富集分析揭示PFAS暴露与涉及核受体活性、单羧酸转运、炎症反应和脂质代谢的通路显著相关，尤其是PPAR信号通路、脂肪酸降解和IL-17信号通路。分子对接结果显示四种代表性PFAS化合物（PFOS、PFOA、PFNA、PFHxS）与TNF和ALB等关键靶点具有强结合亲和力。分子动力学模拟进一步表明，PFHxS与TNF结合时表现出最高的构象稳定性，提示其可能产生持久的生物学效应。机器学习模型鉴定出一组预测基因特征（TRPM1、PALM、HIST1H4D、ANK1、RPP14），能够以0.789的AUC值区分PE样本。单细胞转录组学分析验证了这些生物标志物在胎盘细胞类型中的异质性表达，并揭示出PE中细胞间通讯网络的改变。总之，这项多尺度计算研究阐明了PFAS如何通过协同调节炎症、脂质代谢和血管调节通路来破坏胎盘功能，为子痫前期的环境病因学提供了新的见解，并突出了用于风险分层的潜在生物标志物。