单细胞转录组图谱揭示小鼠原肠胚形成中Lefty1与Lefty2对NODAL信号的顺序拮抗机制

《Nature Communications》：Consecutive waves of NODAL inhibition are required for epiblast patterning

摘要

小鼠基因组编码两个 Lefty 基因，它们拮抗 NODAL 信号传导以在原肠胚形成过程中打破对称性。尽管它们在调节中起着核心作用，但准确描述和比较它们的胚胎功能仍然不清楚。在这里，我们构建了具有高重复性的 Lefty1 和 Lefty2 突变体胚胎发生单细胞转录图谱，以评估原肠胚形成期间受扰 NODAL 信号传导的影响。我们发现，这两种突变体均表现出表型，始于最早的原始条索衍生物，这表明从前侧 Lefty1 到后侧 Lefty2 的控制存在顺序转变，这种转变在防止错误分化为胚外和中轴中内胚层的同时，以牺牲胚胎中胚层为代价，并且在 Lefty1 的情况下，还牺牲了吻侧前脑的命运决定。通过将整体 SMAD2/3 ChIP-seq 数据解析为单细胞分辨率的信号转导描述，我们确定了不同的 NODAL 响应模块，这些模块追踪了该形态发生素在原肠胚形成过程中的特异性使用。总之，我们的工作突出了单细胞检测在解码复杂分化过程如何在时空上解析形态发生素信号方面的潜力。