近期发表在一篇《Cell》上的一项研究中，Maurais及其同事1发现了一种人类细胞间基因组不稳定遗传性的新维度。该论文的核心信息令人震惊：基因组不稳定会产生胞质微核和染色体片段，细胞间的直接接触可实现其转移，而转移的DNA可以持续存在、发挥功能，并赋予可遗传的表型特征，包括耐药性。

基因组不稳定性被认识到会影响邻近细胞的命运，主要通过旁观者效应实现。尽管已有描述表明，细胞之间可以通过摄取凋亡小体或细胞外囊泡来水平转移致癌DNA，但直接依赖于细胞接触而转移受损基因组DNA，并在受体人类细胞中稳定且有功能地维持，这一过程此前尚未得到确立。微核源于染色体分离错误、复制压力和修复受损。这些脆弱的核样结构常常发生包膜破裂，使DNA暴露于胞质中，从而引发cGAS-STING信号通路、自噬性清除或染色体碎裂。2本研究识别出微核的另一种可能命运——作为可转移的货物，能够在邻近细胞中被维持。因此，微核是否能够成为在细胞间传播不稳定性的载体？如果微核DNA能够影响邻近细胞，那么一个基因组不稳定的细胞可能在不通过经典克隆扩增的情况下改变邻近细胞的稳定性。

本文的一个主要优点在于其严谨的实验策略，用以区分真正的转移与成像伪影、染色质桥或细胞融合。作者首先对hTERT永生化的人类RPE1细胞进行活细胞成像，这些细胞经过处理以积累有丝分裂分裂错误和微核。他们观察到DNA通过类似于隧穿纳米管（TNTs）的连接结构移动。

为了证实这些观察，他们使用了一种彩色编码的染色质系统，将H2B-GFP标记的细胞与H2B-mCherry标记的细胞进行共培养。这一方法优雅地展示了受体细胞中来源于供体的染色质，表现为错配的标记。使用CAAX-HaloTag标记质膜以界定纳米管连接，并确认了DNA在同种和不同上皮细胞类型之间转移，包括RPE-1与RPTEC细胞之间的交换。研究还通过使用多种基因组不稳定性来源进一步加强，包括有丝分裂抑制剂、Mad2耗竭、鬼伞碱释放、Cas9诱导断裂和电离辐射。这表明DNA转移是胞质中基因组错误定位的一个广泛后果。

作者观察到只有一部分微核呈Lamin B1阳性，表明无包膜覆盖的微核也可以转移。在更长时间的共培养中，大多数转移的微核获得了供体和受体混合的H2B信号，表明在复制过程中受体细胞组蛋白的掺入（图1）。受体细胞是否会对获取的DNA进行重塑或选择性维持？维持过程是否受微核包膜状态的影响？3微核是否可能促进受体细胞中的基因毒性和炎症信号？持续的cGAS-STING激活，连同持续的复制压力，可能引发核不稳定性和适应性基因组重组，这一过程最近与压力下复制叉保护相关联。4这可能会塑造肿瘤进化、治疗耐受性，或在先前未接受药物治疗的邻近细胞中诱导新的耐药性。转移的DNA是否促进此类适应性核基因组变化仍有待进一步研究。

图 1
Fig. 1
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通过水平传播实现基因组不稳定性的新维度。DNA损伤或复制压力可导致基因组不稳定性和游离胞质DNA碎片的形成，包括分隔在微核内的DNA。在微核包膜破裂后，受损的核外DNA可能被动员，并通过独特的隧穿纳米管样连接从供体细胞（绿色）转移到相邻的受体细胞（红色）。在受体细胞内，转移的DNA片段——无论是仍然被包裹的还是未包膜的——可能以类核外染色体DNA结构的形式持续存在，与受体细胞的遗传物质混合，并促成基因表达的改变或下游表型变化。在肿瘤微环境中，这种由不稳定性驱动的核物质转移可能促进克隆多样化，并影响细胞的存活、增殖和迁移等行为。图片由BioRender制作（https://app.biorender.com/）

最令人信服的是，转移的DNA能够保持功能性。为了验证这一点，作者在雄性DLD-1结直肠癌供体细胞中构建了一个新霉素抗性盒，并将其置于Y染色体上。当诱导Y染色体错误分离后，共培养的雌性HeLa受体细胞——这些细胞携带不同的抗生素抗性盒——获得了供体来源的Y染色体片段和G418耐药性，从而确认了由DNA移动产生的新耐药性。

这一实验将原本难以检测的DNA转移事件转化为可选择性表型。结合流式细胞术（FACS）、核型分析、SABER-FISH和单细胞RNA测序，研究证明Y染色体来源的片段可以作为核外染色体元件持续存在并支持基因表达。重要的是，这些片段出现在染色体数目基本未发生变化的细胞中，这表明不是简单的细胞融合。

因此，转移的DNA并非仅仅是被动的碎片：它被维持、具有转录活性，并且在表型上具有后果。尽管微核的形成可能是随机的，但携带功能基因、调控元件或耐药相关位点的转移基因组片段的持续存在，可能产生具有可选择性适应性特征的受体细胞，包括耐药性。

作者恰当地将此过程定位为人细胞间的水平基因转移。虽然细菌中的水平基因转移已经确立，并且在哺乳动物系统中也有致癌或细胞外DNA转移的描述，但人类细胞之间直接依赖于接触的基因组片段移动及其作为功能遗传元件的稳定遗传此前一直不清楚。本研究提供了直接证据，表明核片段可以在人类细胞之间移动并成为遗传元件（图1）。

在癌症中，这可以（i）通过将新的拷贝数变化或核外染色体DNA元件引入受体细胞来促进克隆异质性，并（ii）为肿瘤生态系统中致癌性或耐药相关DNA的传播提供途径。5此类事件可能内在性地源于染色体不稳定性和复制压力，或在化疗后得到增强。

细胞间DNA转移在多大程度上影响肿瘤耐药性仍有待确定。然而，该研究确立了一个重要的原则性证明：受损的基因组物质可以跨越细胞边界并产生可遗传的特征，这些特征在强选择压力下可能产生重要影响。

几个关键问题随之浮现：什么决定了胞质DNA是被cGAS-STING感知、重新整合到染色体中、作为核外染色体DNA维持，还是转移到另一个细胞？DNA货物是否经过选择性筛选，还是转移基本上是随机的？哪些细胞骨架马达和纳米管成分驱动DNA运动，片段的性质是否影响转移效率？

观察到iPSC（诱导多能干细胞）表现出更高的转移率也令人感兴趣，特别是这可能与ROCK抑制剂驱动的纳米管形成增强有关。特定的培养条件、肿瘤状态或治疗是否也能类似地促进隧穿纳米管（TNTs）和细胞间基因组转移？此外，此类转移是否植根于正常人类生理学，代表一种被癌细胞利用的细胞间通讯机制？细胞间DNA运动是否具有生理学作用，还是仅仅是现有通讯通路的附带后果，这仍然是一个重要问题。

该研究清楚地揭示，受损的基因组物质可以跨越细胞边界，在受体细胞中持续存在，并赋予新的可遗传特征。通过结合活细胞成像、差异性标记的染色质、工程化染色体错误分离、抗生素选择、细胞遗传学和单细胞转录组学，作者为人类细胞间基因组DNA转移提供了令人信服的证据。

这项工作改变了我们对基因组不稳定的认知。受损的DNA并不一定局限于其产生的细胞中。在某些条件下，它可以变得可移动、具有功能，并在邻近细胞中产生表型上的后果。这一发现开辟了一个新领域，位于微核生物学、细胞间通讯、肿瘤进化和新耐药性的交叉地带。