摘要
背景：潜伏性结核感染（LTBI）仍是全球性健康挑战，部分原因在于结核分枝杆菌（Mtb）能够在药物暴露可能受限的肉芽肿性病变中持续存在。由于肉芽肿是由不同巨噬细胞群体组成的异质性结构，靶向与疾病相关的胞内微环境可能有助于改善抗菌治疗。在此，我们开发了负载异烟肼（INH）的甘露糖功能化聚合物胶束，以靶向人结核肉芽肿模型中表达甘露糖受体（CD206）的巨噬细胞。方法：对负载INH的甘露糖功能化Soluplus?胶束（ManPM-INH）和非功能化胶束（PM-INH）的粒径、多分散性和胶体稳定性进行了表征。通过菌落形成单位（CFU）法评估了抗MtbH37Rv活性。采用人外周血单核细胞（PBMC）三维体外肉芽肿模型评估胶束的蓄积情况及抗结核分枝杆菌活性。使用罗丹明标记的胶束在M0、M1和M2巨噬细胞中评估细胞摄取。分别使用D-甘露糖和氯丙嗪研究CD206相关摄取和网格蛋白介导的摄取。结果：ManPM-INH表现出适宜的理化性质，且在甘露糖功能化后保持了胶体稳定性。在肉芽肿模型中，ManPM的胞内蓄积显著高于PM。M2样巨噬细胞在肉芽肿中占主导地位，ManPM在M2巨噬细胞中表现出优先摄取。此外，D-甘露糖竞争性降低了巨噬细胞对ManPM的摄取，且在M2细胞中抑制作用显著更强。氯丙嗪减少了ManPM的内化，支持网格蛋白依赖性途径参与摄取。与INH和PM-INH相比，ManPM-INH在降低胞内MtbH37Rv负荷方面效果最为显著，尤其在低药物浓度下表现突出。结论：甘露糖功能化胶束通过靶向结核肉芽肿中表达CD206的巨噬细胞，增强了胞内INH的递送，为针对持续性胞内Mtb的巨噬细胞靶向纳米治疗策略提供了支持。
