《Foods》：Probiotic-Postbiotic Synergy and Microbial Co-Culture Strategies for Hyperuricemia: Gut Microbiota and Functional Food Perspectives
高尿酸血症（hyperuricemia）是一种常见代谢紊乱，与痛风、慢性肾病和心血管并发症相关。尽管已有黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase, XO）抑制剂等降尿酸疗法，但部分患者因不良反应、禁忌证或依从性欠佳，长期使用可能受限。在此背景下，益生菌（probiotics）已成为有前景的功能食品成分，在代谢调节和疾病预防中具有潜在作用。本综述全面考察降尿酸协同策略，重点关注益生菌、益生元（prebiotics）、合生元（synbiotics）和后生元（postbiotics）的联合应用。特别关注新兴方法，如微生物共培养系统（microbial co-culture systems），包括酵母–乳酸菌（yeast–lactic acid bacteria, LAB）组合，作为具有增强功能潜力的生物活性代谢物创新来源。临床前证据提示，基于益生菌的干预可能通过若干相互关联的通路影响尿酸稳态，包括调节肠道微生物群组成、嘌呤代谢和黄嘌呤氧化酶（XO）活性、调节尿酸转运体（urate transporters）如URAT1和ABCG2，以及减轻氧化应激和炎症信号。此外，实验研究表明，协同配方可能支持肠道屏障功能和代谢交叉喂养（metabolic cross-feeding），尤其是通过后生元和共培养来源代谢物。然而，多数现有证据仍为临床前证据，而人体临床研究仍有限、设计异质，且不足以确立比较性治疗效能。因此，基于益生菌、后生元和共培养的方法目前应被视为具有潜在多靶点作用的新兴辅助策略，而非已确立降尿酸疗法的替代方案。未来研究应包括设计良好的临床试验、人体模型机制研究，以及开发个性化和下一代益生菌配方以支持临床转化。
1. 引言
1.1 全球高尿酸血症负担：高尿酸血症（hyperuricemia）指血清尿酸高于正常值，已成为全球公共卫生问题，患病率受地域、性别、年龄和诊断阈值影响。生活方式因素如果糖和嘌呤摄入过多、缺乏运动等促进其增长；其与代谢综合征、肾功能下降、慢性肾病和心血管疾病相关，但流行病学关联不等同于直接因果。
1.2 当前治疗策略的局限：常规降尿酸治疗包括促尿酸排泄药（如苯溴马隆）和黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂（如别嘌醇、非布司他）。这些药物可有效降低血清尿酸，但存在超敏反应、心血管安全性争议、肝毒性限制及患者认知和依从性问题。无症状高尿酸血症的治疗决策不一致，且单通路治疗难以覆盖多因素病理，因此需要安全、可持续的多靶点补充策略。
1.3 功能食品作为补充策略：功能食品含生物活性成分，在代谢紊乱中受到关注。益生菌（probiotics）、益生元（prebiotics）、合生元（synbiotics）和后生元（postbiotics）需概念区分。肠道微生物群参与嘌呤代谢并可能影响尿酸产生和排泄，但直接降尿酸证据多为临床前。多酚（polyphenols）可影响微生物组成，并被微生物生物转化；酵母–乳酸菌（LAB）共培养可改变发酵性能和代谢物谱，但目前仍属新兴实验和功能食品平台，而非已确立的高尿酸血症治疗策略。
1.4 范围与目标：本综述聚焦益生菌、益生元、合生元、后生元及生物活性化合物的协同策略，关注肠–肾–肝轴（gut–kidney–liver axis）、嘌呤代谢、尿酸转运体（urate transporters）调节及微生物代谢物的抗炎抗氧化作用。综述区分来自高尿酸血症模型或人体研究的直接证据与来自相关代谢、肾脏、炎症或微生物组模型的间接证据，并评估酵母–LAB共培养作为潜在功能发酵平台的价值，旨在连接机制研究与功能食品开发，指出临床转化、个性化营养和下一代益生菌技术中的知识缺口。
2. 尿酸稳态中的肠–肾–肝轴
2.1 尿酸代谢生理概况：人类和高等灵长类缺乏尿酸酶，尿酸（uric acid）是嘌呤代谢终产物。嘌呤核苷酸合成包括补救途径和从头合成途径；黄嘌呤氧化酶（XO）催化次黄嘌呤向黄嘌呤及尿酸转化。肾脏排泄约占尿酸消除的70%，肠道约占30%。URAT1和GLUT9参与肾小管尿酸重吸收，ABCG2和ABCC2促进尿酸分泌。肠道可表达ABCG2等转运体，被称为“第三肾脏”，在肾功能受损时可能代偿。
2.2 高尿酸血症与菌群失调：因果关系是双向的。高尿酸血症患者常表现为α多样性降低、β多样性改变、乳杆菌和双歧杆菌等有益菌减少、肠杆菌科等机会性或促炎类群增加。微生物可降解嘌呤或尿酸，但作用具菌株、底物和生态系统依赖性。短链脂肪酸（SCFAs）可支持屏障和免疫，三甲胺氧化物（TMAO）与不良心血管结局相关，吲哚衍生物参与免疫和上皮完整性调节；菌群失调与高尿酸血症的方向性仍不明确。
2.3 肠屏障功能障碍与内毒素血症：紧密连接蛋白如occludin、claudin-1和zonula occludens-1（ZO-1）维持肠屏障。实验性高尿酸血症中这些蛋白表达下降，导致“漏肠”，脂多糖（LPS）入血并激活Toll样受体4（TLR4）及核因子κ B（NF-κB）通路，增加肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素1β（IL-1β）和白细胞介素6（IL-6）。炎症和氧化应激可损伤肾功能并改变尿酸转运体表达，构成菌群改变与系统代谢紊乱的重要机制联系。
3. 益生菌缓解高尿酸血症的多靶点机制
3.1 嘌呤代谢调节
3.1.1 黄嘌呤氧化酶（XO）抑制：部分益生菌或益生菌产物在临床前模型中可降低XO活性，如鼠李糖乳酪杆菌（Lacticaseibacillus rhamnosus）相关产物；其机制可能涉及肽和有机酸等生物活性代谢物，但抑制幅度通常低于药物，且简化酶实验限制外推。
3.1.2 腺苷脱氨酶（ADA）调节：ADA催化腺苷脱氨为肌苷，影响嘌呤通量和尿酸生成。益生菌调节ADA多属机制假设，直接证据有限。
3.1.3 核苷转运与嘌呤可利用性：益生菌可在肠腔代谢嘌呤，减少可吸收嘌呤底物，但直接证明其抑制宿主肠道核苷转运体的证据仍有限。
3.2 增强肠道尿酸排泄
3.2.1 ABC转运体调节：ATP结合盒转运体ABCG2和ABCC2参与尿酸向肠腔分泌。植物乳杆菌（Lactiplantibacillus plantarum）06CC2在鼠模型中增加肠道ABCG2表达和粪尿酸排泄；ABCC2证据较少，临床意义未确立。
3.2.2 紧密连接修复：益生菌在多种实验模型中上调occludin、claudin-1和ZO-1，改善屏障、减少内毒素转运，但多数证据来自肠道、炎症或代谢模型而非高尿酸血症人体研究。
3.2.3 结肠尿酸分泌：结肠被认为是重要尿酸排泄部位，微生物可将尿酸转化为尿囊素等代谢物；益生菌是否增强人体结肠尿酸分泌仍不确定。
3.3 肠道微生物群重构：益生菌可影响乳杆菌、双歧杆菌和Akkermansia等有益菌丰度，抑制潜在致病或促炎类群。功能基因调节涉及xdh、guaA、purH/purF等，下调xdh可减少尿酸生成。短链脂肪酸（SCFAs）可能通过组蛋白去乙酰化酶抑制和表观重塑影响ABCG2、URAT1及AMPK、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）等通路；高通量组学有助于识别功能变化，但直接证据有限。
3.4 抗炎和抗氧化效应
3.4.1 NLRP3炎症小体抑制：单钠尿酸盐晶体可激活NLRP3炎症小体和IL-1β驱动炎症。益生菌和后生元可能通过减少LPS暴露、支持上皮完整性、限制活性氧（ROS）和削弱NLRP3启动与激活信号而间接影响该通路，但高尿酸血症临床直接证据有限。
3.4.2 氧化应激降低：XO催化反应产生超氧阴离子和过氧化氢，单钠尿酸盐还可促进线粒体功能障碍和NADPH氧化酶活性。益生菌可增强内源性抗氧化防御、减少ROS积累并间接减弱氧化还原敏感性炎症信号，但直接降尿酸作用未充分确立。
3.4.3 细胞因子谱正常化：益生菌在实验和炎症模型中可降低IL-6、TNF-α等促炎介质并增加IL-10等抗炎细胞因子，但是否直接介导人体高尿酸血症降尿酸仍有限。
3.5 肾脏保护与尿酸处理
3.5.1 肾脏保护效应：肾脏在尿酸排泄中居核心地位。益生菌可能通过抑制肾小管损伤、减轻氧化和炎症损伤、部分恢复肠–肾信号发挥肾保护作用；SCFAs可能经AMPK和Nrf2等通路支持肾组织，但直接降低人体血清尿酸的证据有限。
3.5.2 肾转运体调节：URAT1和GLUT9参与尿酸重吸收，ABCG2促进排泄。临床前研究提示微生物导向干预可影响转运体表达，但益生菌一致调节人体肾脏URAT1、GLUT9和ABCG2的直接证据有限。
4. 协同策略：超越单菌株益生菌
4.1 合生元：益生菌+益生元：合生元由活微生物和可选择利用的底物组成。低聚果糖（FOS）、低聚半乳糖（GOS）、菊粉和抗性淀粉等可促进益生菌存活和代谢，发酵产生SCFAs，尤其丁酸，支持屏障和抗炎。人体高尿酸血症降尿酸直接证据仍有限。
4.2 后生元：灭活微生物制剂及其组分：后生元指灭活微生物和/或其组分制备物，可含细胞壁结构和相关代谢物，但孤立代谢物不应自动归为后生元。后生元不依赖活力，具有储存稳定性和标准化优势，但安全性依赖制备和宿主。
4.3 与生物活性化合物共给药
4.3.1 多酚–益生菌协同：多酚包括黄酮类、酚酸、花青素和姜黄素类，具抗氧化、抗炎和酶调节作用，但生物利用度低。乳杆菌和双歧杆菌的β-葡萄糖苷酶、酯酶和脱羧酶可将其转化为更易吸收的酚类代谢物；多酚也可促进有益菌。机制涉及Nrf2、NF-κB、NLRP3及URAT1、ABCG2和紧密连接，但直接证据多为机制或临床前。
4.3.2 肽–益生菌组合：生物活性肽可抑制XO，并具抗氧化、抗炎作用。益生菌蛋白酶可水解蛋白生成肽，理论上与益生菌互补，但证明联合增强高尿酸血症疗效的直接证据有限。
4.3.3 草药提取物整合：微生物发酵草药可改变植物化学组成和生物转化。例如嗜酸乳杆菌发酵蒲公英、枯草芽孢杆菌发酵黄芪、益生菌发酵槐花等，在实验模型中降低血清尿酸、XO或ADA，调节GLUT9、URAT1、OAT1、ABCG2及菌群和炎症标志物，但多属临床前或体外证据。
4.4 多菌株益生菌鸡尾酒
4.4.1 菌株兼容性和互补性：多菌株系统需菌株兼容，避免竞争排斥，并通过生态位和代谢偏好差异实现互补。代谢交叉喂养如乳酸转化为丁酸可增强功能，可能影响宿主AMPK、Nrf2和NF-κB等通路，但人体高尿酸血症直接证据有限，设计受剂量比、递送和宿主菌群影响。
4.4.2 广谱功能潜力：多菌株配方可能结合XO抑制、SCFA产生、嘌呤代谢和抗炎抗氧化等互补功能，并通过功能冗余增强稳定性，作用于肠、肝、肾多个位点。然而，其优于单菌株或标准治疗的人体证据仍有限。
4.5 微生物共培养系统：功能发酵与后生元开发的新兴平台—概念和原理：共培养系统有意共同培养两种或以上兼容微生物，形成合作生化网络，可能产生比单培养更复杂的代谢物谱。该概念与高尿酸血症多过程调控相关，但目前直接人体证据有限。
4.5.1 代谢交叉喂养和增强代谢物产生：鼠李糖乳酪杆菌GG（LGG）是研究充分的模型益生菌，具有屏障、宿主–微生物互作和免疫调节证据，但并非已确立的直接降尿酸菌株；其在共培养中的表现取决于伙伴、底物和发酵条件。
4.5.2 LAB与酵母相互作用：LAB–酵母互作在发酵食品中涉及交叉喂养、营养交换和氧化还原调节。LGG与Kluyveromyces marxianus KLU1共培养可提高冷藏期间LGG存活，但该研究评价发酵性能和益生菌活力，而非降尿酸疗效。LGG–K. marxianus XZ1被提出为概念性应用案例：XZ1发酵产物在实验模型中显示抗高尿酸活性，包括抑制XOD和ADA、调节肠道和肾脏尿酸转运体、重塑菌群和SCFA、改善屏障和氧化应激，但这些来自XZ1发酵产物而非LGG–XZ1共培养，因此该组合应视为可检验假设。共培养相对单培养的优势包括代谢广度、发酵稳健性、代谢物丰富和设计灵活，挑战包括工艺复杂、相容性筛选、批次变异和监管定义。非传统酵母如Meyerozyma guilliermondii YB1和Clavispora lusitaniae显示技术多样性，但不证明其益生或抗高尿酸活性，且需菌株水平安全性评价。总体而言，共培养系统连接益生菌、功能发酵和后生元开发，是高尿酸血症功能食品转化的重要研究方向。
5. 代表性益生菌菌株和实验模型
5.1 代表性益生菌菌株：植物乳杆菌（L. plantarum）某些菌株可通过调节菌群和降解嘌呤核苷降低尿酸；LGG主要影响屏障、宿主–微生物互作和免疫调节，非直接降尿酸；Akkermansia muciniphila为下一代益生菌候选，与屏障、代谢炎症和胰岛素敏感性相关，但在高尿酸血症中作用多为间接。
5.2 体外筛选方法
5.2.1 嘌呤降解能力评估：采用色谱法评估益生菌对腺嘌呤、鸟嘌呤、次黄嘌呤和黄嘌呤的降解能力，但高体外活性需动物模型确认。
5.2.2 XO抑制活性试验：用于筛选益生菌及代谢物的XO抑制潜力，但体外抑制不必然预测体内降尿酸。
5.2.3 细胞模型：Caco-2和HK-2细胞：Caco-2用于肠上皮吸收、屏障和ABCG2介导的尿酸转运；HK-2用于肾近端小管尿酸转运、氧化应激、炎症及GLUT9、URAT1、ABCG2、OAT3表达。结果属机制证据，需动物和人体验证。
5.3 动物模型和转化挑战
5.3.1 高尿酸血症诱导模型：多数实验室动物有尿酸酶，需特定诱导策略。
5.3.2 药理模型：氧嗪酸钾诱导：抑制尿酸酶，起效快、重复性较好，主要反映降解受损，属急性简化模型。
5.3.3 膳食模型：酵母提取物和高嘌呤饮食：增加XO底物并模拟膳食嘌呤作用，可纳入饮食–菌群互作，但起效慢、变异大。
5.3.4 联合模型：药理和膳食方法联合：同时抑制降解并增加产生，较全面但复杂性和变异增加。
5.3.5 先进模型：遗传和人源化系统：尿酸酶敲除模型可维持高尿酸，人源化菌群模型提高微生物组转化相关性，但技术要求高。
5.3.6 高尿酸血症模型评价参数：包括血清尿酸、肌酐、血尿素氮、XO活性、IL-1β、TNF-α、丙二醛、抗氧化酶和组织病理。
5.3.7 与益生菌研究的相关性：膳食和联合模型含菌群动态，适合研究益生菌机制。
5.3.8 转化局限：动物尿酸酶、急性模型、菌群、免疫和代谢差异限制直接外推。
5.3.9 人源化菌群模型：将人源菌群移植至无菌或菌群耗竭动物，可研究益生菌与人体微生物组互作，但宿主环境差异、供体变异和菌群稳定性限制解释。
6. 临床证据和转化前景
6.1 临床试验概述：现有临床试验设计、人群和干预异质性大。一项荟萃分析纳入9项人体研究、394名参与者，整体显示益生菌降低尿酸，但个体研究不一致。含Limosilactobacillus fermentum GR-3的益生菌酸奶使尿酸下降26.2%±2.3%，对照酸奶下降8.6%±1.1%；Probio-X（3×10
10 CFU/day）联合非布司他降低血清尿酸和急性痛风发作，但属辅助治疗而非单独治疗。肾脏结局和菌群机制整合仍有限。
6.2 当前临床证据局限：样本量小、干预期短、设计异质、缺乏人体机制研究、依从性和生活方式混杂、安慰剂效应及个体菌群差异限制解释。
6.3 未来临床研究方向：应发展基于基线菌群的个性化益生菌，整合代谢组学和宏基因组学等多组学，采用生物标志物监测，扩大样本和延长干预，标准化配方，并综合评估代谢、炎症、肾脏和微生物组终点。
7. 挑战与未来展望
7.1 菌株活力和递送优化：益生菌对温度、氧气和胃酸敏感。微胶囊、纳米载体和结肠靶向递送可提高保护和释放，但需平衡成本与可扩展性。
7.2 监管框架和健康声称：各国监管不同，健康声称需强科学证据并具菌株特异性，标签、剂量和质量控制不一致影响应用，需协调标准。
7.3 新兴技术和下一代益生菌：合成生物学、CRISPR-Cas和人工智能/机器学习可用于改造和优化菌株，整合多组学预测菌株组合和个性化治疗，但安全性、伦理和监管仍需严格评估，目前应视为使能平台而非成熟疗法。
8. 结论：高尿酸血症益生菌策略已从单菌株向多靶点协同发展，涉及益生菌、益生元、后生元、多酚、生物活性肽、多菌株和共培养系统。现有证据支持其调节嘌呤代谢、肠道和肾脏尿酸排泄、菌群、炎症和氧化应激的潜力，但临床优越性尚未经良好对照人体研究确立。微生物共培养系统作为增强微生物合作和后生元生产的策略具有转化前景，但仍需明确最佳组合、可重复性和临床相关性。菌株变异、标准化不足和人体机制验证缺乏仍是主要障碍，未来需精准营养、可靠生物标志物和多样人群验证。
