电针通过调节小胶质细胞介导的BDNF信号与海马神经发生发挥抗抑郁作用的研究进展

《Neuropsychiatric Disease and Treatment》：Advances in the Antidepressant Effects of Electroacupuncture Through Regulation of Microglia-Mediated BDNF Signaling and Hippocampal Neurogenesis

　　

目的：总结小胶质细胞、脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）信号通路与海马神经发生之间的调控网络，并阐明电针潜在的抗抑郁机制。方法：研究人员系统回顾并整合了截至2026年6月从PubMed、Web of Science和中国知网（CNKI）数据库中检索到的关于抑郁障碍中小胶质细胞活化、BDNF/原肌球蛋白相关激酶B（tropomyosin receptor kinase B, TrkB）信号、海马神经发生及电针干预的临床前和临床研究的最新发现。结果：抑郁症与神经炎症、神经可塑性受损及海马神经发生障碍密切相关。异常的小胶质细胞活化可能通过释放促炎细胞因子、过度吞噬突触以及扰乱神经微环境来抑制海马神经发生。这些病理变化与BDNF/TrkB信号失调相互作用，共同促成抑郁表型。电针可能通过调节小胶质细胞表型转化、抑制促炎介质释放、上调BDNF/TrkB信号及其下游通路来发挥抗抑郁作用。结论：电针可能通过协调调节小胶质细胞介导的神经炎症和BDNF相关的神经可塑性来改善抑郁症。该机制为针灸治疗抑郁症的进一步机制研究和临床应用提供了科学依据。

小胶质细胞、BDNF信号与海马神经发生之间的调控联系

抑郁症的发病机制复杂，涉及遗传、环境和社会心理因素的相互作用。当前研究已从传统的单胺类神经递质失衡假说，转向涉及神经可塑性、神经炎症和神经环路功能紊乱的机制探讨。其中，小胶质细胞介导的神经炎症、BDNF信号受损以及海马神经发生障碍被认为是抑郁症发生发展过程中三个核心的病理过程。这些过程并非孤立作用，而是形成一个紧密联系、相互强化的调控网络。

小胶质细胞在抑郁症中的作用

小胶质细胞是中枢神经系统的常驻免疫细胞，在维持神经微环境稳态、突触重塑和神经发生中发挥重要作用。证据表明，小胶质细胞的异常活化及其介导的神经炎症反应是抑郁症发病机制的核心组成部分。在生理条件下，小胶质细胞处于监视或静息状态（M0），持续监测微环境并分泌少量神经营养因子以支持正常的神经元功能。在慢性应激、炎症刺激或组织损伤等病理条件下，小胶质细胞可极化为经典激活的促炎M1表型或替代激活的抗炎修复性M2表型。M1/M2极化并非静态的二元状态，而是一个动态可逆的功能表型谱，其时间动态取决于应激暴露的持续时间和严重程度。急性应激通常触发短暂的M1激活作为稳态反应的一部分，而慢性应激则驱动持续的M1极化并损害向修复性M2表型的转化，导致持续的神经炎症。M1与M2表型之间动态平衡的破坏直接影响神经炎症的进程和抑郁症状的发展。大量研究证实，在抑郁症动物模型中，海马和前额叶皮层等关键情绪调节脑区存在显著的小胶质细胞异常活化。M1型小胶质细胞主要通过释放促炎细胞因子如白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）来驱动神经炎症反应，从而损害海马神经发生和突触可塑性。此外，小胶质细胞可能通过补体途径介导突触吞噬，进一步加重突触丢失。相比之下，M2型小胶质细胞通过分泌白细胞介素-10（IL-10）、转化生长因子-β（TGF-β）和BDNF发挥神经保护作用，促进抗炎微环境的重建和组织修复。因此，促进小胶质细胞从M1向M2表型转化并恢复其稳态功能，已成为抑郁症干预研究的重要方向。

BDNF信号通路在抑郁症中的作用

BDNF是中枢神经系统中含量最丰富的神经营养因子。BDNF最初以前体蛋白（proBDNF）形式合成，经蛋白水解切割形成成熟BDNF（mBDNF）。mBDNF以高亲和力与TrkB结合，介导神经元存活、突触可塑性和抗抑郁效应；而proBDNF则优先通过p75神经营养素受体（p75NTR）信号，促进细胞凋亡、突触抑制和负面行为结果。生理条件下proBDNF与mBDNF之间的平衡受到严格调控，其失衡被越来越多地认为是抑郁症的关键病理特征。BDNF介导的信号在神经元存活、分化、突触可塑性和海马神经发生中发挥关键作用。BDNF主要与其高亲和力受体TrkB结合，激活下游信号级联，包括磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）、丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（MAPK/ERK）和磷脂酶C-γ（PLC-γ），这些通路最终诱导cAMP反应元件结合蛋白（CREB）磷酸化，促进靶基因转录并介导神经保护效应。大量临床和实验证据一致表明，抑郁症动物模型和患者情绪相关脑区的BDNF表达显著降低，且这种降低与症状严重程度呈负相关。在慢性应激模型中，BDNF信号受抑制是核心病理机制之一。BDNF的表达和活性受多种因素调控，其中神经炎症和表观遗传修饰尤为重要。M1型小胶质细胞释放的促炎细胞因子可直接抑制BDNF基因转录；同时，炎症诱导的吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）激活可将色氨酸代谢转向犬尿氨酸通路，减少5-羟色胺合成，并间接影响BDNF表达。在表观遗传调控方面，抑郁症模型中BDNF启动子区域的组蛋白去乙酰化和DNA甲基化显著增强。因此，解除炎症和表观遗传修饰对BDNF的抑制作用并恢复BDNF信号活性，已成为抗抑郁治疗的关键靶点。

小胶质细胞与BDNF信号的协调调控

小胶质细胞与BDNF信号通路之间存在密切的双向协调调控关系。二者相互影响，共同维持中枢微环境稳态；该调控的失衡是抑郁症发生发展的重要机制。功能上，海马神经发生是小胶质细胞-BDNF调控网络的关键下游功能结局。一方面，小胶质细胞的表型状态直接调控BDNF的合成与分泌。M2型小胶质细胞是BDNF的重要来源，极化后可分泌BDNF并激活神经元TrkB受体及下游通路，从而补充脑内神经营养因子水平。相反，M1型小胶质细胞释放的促炎细胞因子不仅抑制神经元BDNF合成，还可能通过激活NF-κB信号诱导小胶质细胞自身BDNF表达下调，形成恶性循环。另一方面，BDNF信号可反向调节小胶质细胞的表型和功能。BDNF与神经元和小胶质细胞上的TrkB受体结合后，激活PI3K/Akt和MAPK/ERK信号，抑制M1极化并促进向M2表型转化。体外实验表明，外源性BDNF预处理可显著降低脂多糖刺激的BV2小胶质细胞中iNOS和IL-1β表达，增加Arg-1和IL-10表达，并抑制NF-κB活化，直接证明了BDNF对小胶质细胞表型的调控作用。功能缺失研究进一步支持小胶质细胞在BDNF信号调控中的核心介导作用。使用集落刺激因子1受体（CSF1R）抑制剂PLX5622耗竭小胶质细胞后，多种抗抑郁干预不再能增加CUMS小鼠海马BDNF表达或树突棘密度，强烈表明小胶质细胞是BDNF信号激活所必需的。同样，药理学阻断TrkB受体会取消电针对M2极化的促进作用，表明BDNF信号对小胶质细胞表型的反馈调控依赖于完整的TrkB受体功能。这些发现提示一个因果模型：小胶质细胞表型转化是BDNF信号激活的上游事件，而BDNF信号反过来提供反馈以稳定M2表型并驱动下游神经可塑性和神经发生。总之，小胶质细胞与BDNF构成一个双向正反馈调节环路。M2小胶质细胞分泌BDNF激活神经元保护信号，而BDNF信号有助于维持小胶质细胞的M2表型；二者共同维持神经可塑性和抗炎微环境稳态。在抑郁病理条件下，这一调节环路被炎症应激破坏，导致M1极化、BDNF减少和神经炎症加重的恶性循环。因此，恢复该环路的动态平衡已成为抗抑郁治疗的重要策略。

针灸调控小胶质细胞介导的BDNF信号治疗抑郁症的研究进展

近年来，针灸治疗抑郁症的机制研究日益受到关注，相关研究已在多个层面展开。现有证据表明，针灸不仅具有治疗潜力，还通过调节小胶质细胞介导的神经炎症和BDNF信号参与神经免疫与神经可塑性的协调调控，从而在多个关键病理节点发挥抗抑郁效应。电针作为针灸刺激的重要形式，在机制研究和实验模型中应用更为广泛。

针灸治疗抑郁症的临床研究

针灸治疗抑郁症的临床研究已广泛开展，电针作为主流干预手段，在重度抑郁症（MDD）、卒中后抑郁（PSD）和抑郁相关失眠中显示出治疗潜力。总体疗效方面，Cochrane综述报告了低质量证据，表明针灸（包括手针和电针）在治疗结束时与不治疗、等待名单或常规治疗对照相比可降低抑郁严重程度。近期系统综述和荟萃分析提示，电针可降低汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分，电针联合抗抑郁药在短期抑郁症状结局上优于单用抗抑郁药。针对PSD，有研究报告电针在改善抑郁症状方面不劣于抗抑郁药物，且不良事件发生率显著较低，但需谨慎解读，因为纳入试验的方法学质量欠佳。2024年一项非劣效性随机对照试验显示，在轻度至中度PSD中，电针与艾司西酞普兰在治疗第6周HAMD-17和SDS评分无显著组间差异，但在第10周电针组评分更低。因此，电针作为抗抑郁药替代疗法的现有证据应被解读为针对特定条件（尤其是轻度至中度PSD短期随访）的证据，而非电针可替代抗抑郁药治疗所有抑郁障碍的证据。对于抑郁相关失眠，电针在假针灸对照随机试验中获得了相对较强的支持，但该证据适用于共病睡眠表型，不应推广至所有抑郁症患者。方法学上，阳性结果应与若干反复出现的局限性相权衡，包括部分比较中样本量小或效能不足、对照设计异质性大、参与者和操作者盲法难以完全实现、不良事件和随访报告不完整等。电针刺激参数的巨大异质性进一步增加了临床和机制解释的复杂性。现有临床前证据提示频率效应具有模型依赖性：2 Hz电针可能对急性应激诱导的抑郁样行为更有效，而100 Hz电针在疼痛-抑郁共病中可能更有优势。临床证据也提示潜在的剂量-反应问题。未来临床和转化研究应按照STRICTA建议预先设定并完整报告频率、强度、波形、脉宽、疗程持续时间、治疗频率、总治疗次数、穴位组合、联合干预和对照程序，以便疗效估计可解释、可重复并可在研究间进行机制比较。

针灸对小胶质细胞的调节

小胶质细胞是中枢神经系统的固有免疫细胞，其异常活化及由此产生的神经炎症级联反应被认为是抑郁症发展的重要病理基础，也是针灸抗抑郁效应的关键细胞靶点。在海马水平，针灸可显著抑制CUMS抑郁模型海马中小胶质细胞的过度活化，降低Iba-1表达，减少TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎细胞因子，有效减轻局部海马神经炎症。进一步研究发现，电针诱导小胶质细胞向促神经发生表型重塑，并增强小胶质细胞与未成熟神经元之间的物理相互作用，该过程与海马神经发生增强密切相关。在海马之外，电针以脑区特异性方式调节关键情绪处理环路中的小胶质细胞。电针抑制内侧前额叶皮层（mPFC）小胶质细胞过度活化，恢复其分枝状静息形态，并通过下调MERTK表达减少对突触结构的异常吞噬，从而保护突触完整性和功能。在分子水平，电针对小胶质细胞的调节不仅限于单一炎症因子，还涉及氧化应激与炎症信号之间的多层次相互作用。电针抑制氧化应激，增加抗氧化酶活性，降低4-羟基壬烯醛（4-HNE）等氧化损伤产物水平，进而减少氧化应激介导的NLRP3炎症小体活化，抑制小胶质细胞过度活化和神经炎症反应。同时，电针显著抑制海马TLR4/p38/NF-κB/NLRP3炎症信号通路的激活，降低IL-1β、IL-6和TNF-α水平，从而减轻小胶质细胞介导的神经炎症并改善抑郁样行为。总体而言，系统综述支持电针通过抑制小胶质细胞过度活化和调节炎症相关信号通路，在多个通路和靶点水平改善中枢神经炎症。小胶质细胞不仅是电针抗抑郁效应的重要靶点，也是连接神经炎症、神经发生、突触可塑性和脑区功能重塑的关键枢纽。

针灸对BDNF信号通路的调节

BDNF信号通路是维持神经可塑性、海马神经发生、突触修复和情绪稳态的核心分子基础，也是针灸发挥抗抑郁效应的重要靶点。近年来大量基础和临床证据表明，针灸可在转录调控、蛋白成熟、受体激活、表观遗传修饰和miRNA调控等多个层面构建多环节、多靶点的调控网络，系统修复抑郁状态下的BDNF信号损伤。电针不仅调节总BDNF水平，还调节proBDNF与mBDNF之间的平衡。在分子调控层面，电针可调节miR-16和miR-124等miRNA的表达，解除其对BDNF的抑制作用，增加抑郁模型海马BDNF水平，改善神经可塑性损伤。在蛋白成熟方面，针灸可激活组织型纤溶酶原激活物（tPA）/BDNF/TrkB通路，促进proBDNF向mBDNF的蛋白水解转化，恢复卒中后抑郁大鼠前额叶皮层中proBDNF/mBDNF的动态平衡。在表观遗传层面，电针可上调海马BDNF、乙酰化组蛋白H3赖氨酸9（Ach3K9）和组蛋白去乙酰化酶2（HDAC2）的表达，并增加BDNF启动子I区域的DNA甲基化，提示其抗抑郁效应可能涉及BDNF启动子I甲基化和组蛋白乙酰化修饰的调控。针灸对BDNF信号的调节表现出明显的脑区靶向性和通路特异性，并在多种抑郁共病模型中呈现一致的调节趋势。在转录水平，电针激活CREB/BDNF通路，增加海马CREB磷酸化，促进BDNF转录和表达，改善围绝经期抑郁大鼠海马神经元损伤并抑制神经元凋亡。在突触可塑性调节方面，电针上调慢性炎性疼痛相关抑郁大鼠海马BDNF/TrkB/CREB通路活性，同时增加SYN和PSD95等突触相关蛋白的表达，改善突触超微结构损伤，减轻抑郁样行为。从更广泛的视角看，针灸对BDNF信号的调节在疾病和脑区之间呈现共同模式，并与抑郁共病神经退行性疾病的机制高度一致。针灸通过调节多种靶向BDNF的miRNA和上调BDNF表达参与神经可塑性调节，这一效应已在抑郁症、卒中、阿尔茨海默病、帕金森病等疾病中观察到。

针灸通过小胶质细胞介导的BDNF信号发挥协调抗抑郁机制

整合针灸治疗抑郁症、小胶质细胞调节和BDNF信号的相关证据，有助于从神经免疫和神经可塑性协调调控的角度阐明针灸抗抑郁作用的关键生物学基础。小胶质细胞和BDNF信号构成双向正反馈环路，而电针的治疗作用似乎依赖于恢复该环路。小胶质细胞异常活化是抑郁症中神经炎症与BDNF信号抑制之间的重要汇聚点。通过调节小胶质细胞功能，针灸可解除炎症对BDNF-TrkB通路的抑制，并通过神经免疫-神经可塑性协同发挥抗抑郁效应。研究表明，电针抑制脊髓小胶质细胞过度活化，降低Iba1阳性细胞水平，下调异常升高的BDNF和TrkB表达，从而减轻中枢敏化和抑郁样行为。针灸还可抑制小胶质细胞异常活化和促炎细胞因子释放，在发挥抗神经炎症作用的同时上调BDNF表达并改善神经可塑性。同时，电针上调海马BDNF/TrkB信号并促进下游CREB激活，增强神经可塑性并改善抑郁相关行为。总体而言，针灸对小胶质细胞-BDNF通路的调节显示出一定程度的脑区靶向性，并通过协调炎症微环境与神经营养信号之间的动态平衡来改善抑郁样行为。海马神经发生可能是该调节级联的关键功能终点，将小胶质细胞免疫调节和BDNF神经营养信号与脑结构重塑及持续抗抑郁效应联系起来。

结论

综上所述，小胶质细胞介导的神经炎症、BDNF信号失调和海马神经发生障碍共同构成了抑郁症中神经免疫-神经营养失衡的复杂调控网络。电针通过多靶点、多层次协调作用，可有效抑制小胶质细胞过度活化，精准调节炎症微环境，修复BDNF相关信号转导，促进神经发生和突触可塑性重建，从而发挥显著抗抑郁效应。然而，目前仍存在若干关键知识空白：电针对小胶质细胞表型和BDNF信号作用的时间动态及持久性尚不清楚；多数机制研究集中于海马，对前额叶皮层、杏仁核和外侧缰核等分布式情绪环路中脑区特异性效应的系统研究仍缺乏；相关证据虽丰富，但小胶质细胞-BDNF-神经发生级联的因果验证仍不完整；临床前和临床研究中刺激参数缺乏标准化，阻碍了直接比较和临床转化。未来研究应通过纵向研究、脑区特异性分析、细胞特异性基因敲除和小胶质细胞耗竭等功能验证研究，以及标准化参数研究来弥补这些不足，从而深化对针灸抗抑郁机制的理解，为精准针灸干预抑郁症提供更坚实的理论基础。