综述：p53超级激活：药物联合的协同效应、新功能探索与临床转化挑战

《International Journal of Molecular Sciences》：Superactivation of p53 Using Drug Combinations and New Insights into p53 Functions and Anticancer Therapy

摘要p53抑癌蛋白通过调控超过一千个基因的表达来发挥其对细胞的影响。为了研究p53的功能，研究者使用各种p53激活剂处理细胞，这些激活剂大多为已确立或实验阶段的抗癌药物。其中某些物质在激活p53方面表现出强烈的协同作用，表现为p53分子在氨基端和羧基端磷酸化的数量显著增加，这是p53激活的标志。这种协同作用的另一表现是上调基因数量的增加。一个明显的协同作用实例是使用放线菌素D和nutlin-3a联合处理细胞，尽管其他药物组合也显示出类似的效果。这种协同作用背后的分子机制尚不完全清楚。p53的这种超级激活具有潜在的临床应用价值。例如，它能显著增强癌细胞对FASLG（FAS死亡受体的配体）诱导的凋亡的敏感性。此外，超级激活的p53有助于识别新的p53靶基因，从而帮助人们更好地理解研究尚不充分的p53功能，如先天免疫调控、细胞微环境改变、凋亡小体清除、组织修复及激素生成。然而，针对p53通路的创新药物组合尚未成功转化为临床应用。