摘要
背景：治疗性重组生物制品在现代医学中至关重要，但其免疫原性仍是临床安全性和治疗有效性面临的主要关切。蛋白质聚集可能在制造、储存、运输和给药过程中发生，从而可能增加免疫识别的风险。本文综述了与聚集相关的免疫原性机制，并总结了降低相关风险的策略。方法：我们整合了有关治疗性重组蛋白质、单克隆抗体、抗体-药物偶联物、多肽及糖蛋白激素以及重组血液制品的已发表证据。我们重点关注了聚集诱导的结构变化、免疫激活通路、不同产品类型和聚集状态之间的差异，以及控制聚集和降低免疫原性的方法。结果：蛋白质聚集通过破坏天然构象状态、暴露先前埋藏的疏水区域以及产生非天然界面，从而创造或揭示新表位。聚集体还可能通过重复表位呈递、模式识别受体信号传导、补体激活、细胞因子释放、树突状细胞成熟、增强抗原呈递以及B细胞受体交联等途径，进一步促进固有免疫和适应性免疫反应，最终增加抗药抗体形成的可能性。聚集体大小和形态、蛋白质特性、制剂、储存条件、给药途径以及其他生物学因素均会影响聚集体的免疫原性。因此，有效的风险降低需要综合控制策略，包括分子和结构优化、制剂设计、生产工艺控制、适当的储存和运输以及灵敏的分析监测。新兴的人工智能方法可能进一步促进低免疫原性生物制品的预测和设计。结论：蛋白质聚集是免疫原性的多因素决定因素。在产品整个生命周期中控制聚集，对于降低免疫介导的风险，维持治疗性重组生物制品的安全性、稳定性和有效性至关重要。
