《Metabolites》：The Gut–Muscle Axis in Polycystic Ovary Syndrome: Proposed Mechanistic Roles of Intestinal Permeability, Bile Acid Signalling, and Skeletal Muscle Dysfunction
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多囊卵巢综合征是一种异质性内分泌与代谢性疾病，根据2023年国际循证指南认可的鹿特丹标准，当以下三项特征中至少具备两项——慢性无排卵、高雄激素血症和多囊卵巢形态——即可确诊。其代谢负担远超生殖范畴。胰岛素抵抗、低度全身性炎症和中心性肥胖均很常见，
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多囊卵巢综合征是一种异质性内分泌与代谢性疾病，根据2023年国际循证指南认可的鹿特丹标准，当以下三项特征中至少具备两项——慢性无排卵、高雄激素血症和多囊卵巢形态——即可确诊。其代谢负担远超生殖范畴。胰岛素抵抗、低度全身性炎症和中心性肥胖均很常见，近期研究将肠道微生物群的组成和肠道屏障的完整性与此类特征相关联，菌群失调与该综合征发病机制之间的关联已有详细综述。相同的肠道相关紊乱现正被关联到该综合征的第二个较少被认识到的后果：骨骼肌健康受损。在一项队列研究中，尽管雄激素过多具有合成代谢潜力，PCOS中肌少性肥胖的患病率仍有所增加，本综述提出这两项观察结果在机制上相互关联。两条候选通路将肠道与PCOS中的肌肉联系起来。第一条通路从肠道通透性增加延伸到循环脂多糖（lipopolysaccharide, LPS），后者激活Toll样受体4（Toll-like receptor 4, TLR4）及一系列促炎细胞因子级联反应，削弱骨骼肌细胞中的胰岛素信号传导。第二条通路经由胆汁酸发挥作用：PCOS以独特的循环胆汁酸谱为特征，该特征目前见于一项尚未经过同行评审的预印本中，而经同行评审的谱学分析已确认PCOS女性存在循环胆汁酸特征改变及其与高雄激素血症的关联。法尼醇X受体（farnesoid X receptor, FXR）和武田G蛋白偶联受体5（Takeda G protein-coupled receptor 5, TGR5）介导的信号传导已在实验系统中被证明可调节肌肉胰岛素敏感性、线粒体氧化能力和蛋白质周转，但在人类PCOS肌肉中尚缺乏直接证据。两条通路预计均汇聚于IRS-1–PI3K–Akt–mTORC1轴，该信号枢纽是肌细胞将胰岛素信号转化为葡萄糖摄取和蛋白质合成的正常通路。在综述了PCOS中肠道屏障功能障碍和骨骼肌损伤的证据后，本综述提出一个双轴模型，将肠道通透性、胆汁酸信号传导与肌少性肥胖联系起来。随后研究人员考虑了靶向微生物群、胆汁酸受体、炎症和肌肉功能的干预措施的治疗潜力，并概述了可直接检验该模型的研究设计。
论文主体内容专业总结
1. 引言
多囊卵巢综合征影响8–13%的育龄女性，其代谢负担包括胰岛素抵抗、血脂异常、中心性肥胖和低度炎症，使2型糖尿病、非酒精性脂肪肝和心血管疾病的终生风险增加约2–4倍。PCOS的肌肉表型看似矛盾：雄激素过多应促进肌肉合成，但证据显示结果具有异质性且依赖于表型和BMI。一项基于双能X射线吸收测定法（DXA）的病例对照研究（68例PCOS vs. 60例对照）报告PCOS女性四肢骨骼肌百分比（%ASMM）显著低于对照组（23.8% vs. 30.4%，p < 0.0001），53%的PCOS女性符合该研究特定标准的肌少性肥胖。同时，PCOS女性存在肠道屏障受损的证据，血清连蛋白（zonulin）升高与胰岛素抵抗及无排卵严重程度相关。本综述提出两条连接肠道与肌肉的信号轴：第一条为LPS–TLR4炎症轴，在肥胖和代谢性内毒素血症中已被充分确立；第二条为胆汁酸–FXR/TGR5信号轴，在PCOS文献中较新。两条轴被认为汇聚于IRS-1–PI3K–Akt–mTORC1信号枢纽，共同导致肌肉胰岛素抵抗、线粒体功能障碍和肌少性肥胖。
1.1 PCOS的代谢特征
与肠道–肌肉轴最核心的代谢特征是胰岛素抵抗，即使在BMI匹配后仍可在PCOS女性的骨骼肌中证实。分子特征显示，由于骨骼肌胰岛素信号受损，胰岛素激活IRS-1酪氨酸磷酸化的能力下降，而抑制性丝氨酸磷酸化增加，导致PI3K–Akt激活减少和GLUT4转位减少。PCOS的血脂异常呈致动脉粥样硬化模式，低密度脂蛋白（LDL）池向小而密颗粒（sdLDL）偏移。非酒精性脂肪肝病（NAFLD）在PCOS女性中患病率估计为30–70%。PCOS女性的循环TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-18和hsCRP高于BMI匹配对照，独立于肥胖本身。TNF-α激活NF-κB，转录上调E3泛素连接酶MuRF1和atrogin-1/MAFbx——泛素–蛋白酶体系统的核心效应因子，驱动肌原纤维分解并减少肌纤维横截面积。
1.2 文献检索与综述方法
研究人员检索了PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science和Google Scholar（自建库至2025年10月，2026年3月更新），使用PCOS与肠道微生物群、肠道通透性、连蛋白、脂多糖、内毒素血症、胆汁酸、FXR、TGR5、短链脂肪酸、骨骼肌、肌力、肌少症、胰岛素抵抗和运动等术语的组合。纳入标准限于报告至少一项肠道屏障、胆汁酸、炎症或肌肉结局的英文原始研究、荟萃分析和权威综述。在PCOS文献缺失处，采用动物和体外证据说明信号通路，并在文中明确标识每项外推为非人类证据。
2. PCOS中的肠道屏障功能障碍
2.1 肠道通透性改变
证据基于六种生物标志物：连蛋白、肠脂肪酸结合蛋白（I-FABP）、二胺氧化酶（DAO）、脂多糖结合蛋白（LBP）、可溶性CD14（sCD14）和直接内毒素。首项PCOS研究报告78例PCOS女性和63例年龄和BMI匹配对照中血清连蛋白显著升高（p = 0.022），并与胰岛素抵抗、胰岛素敏感性指数和无排卵严重程度相关。另一项初步队列（24例PCOS vs. 19例对照）确认了连蛋白升高（p = 0.006）。连蛋白和DAO可重复性升高，而LBP和其他炎症标志物的变化不一致，提示肠道来源的内毒素暴露可能呈间歇性而非持续性。值得注意的是，部分市售连蛋白ELISA试剂盒可能测量的是相关蛋白properdin而非真正的连蛋白分子。部分病例对照研究报告PCOS与BMI匹配对照之间空腹屏障标志物无差异，提示PCOS屏障可能在静息状态下功能正常，但在营养负荷挑战下更易失效。Martínez-García 2024年宏量营养素挑战研究（17例PCOS、17例非高雄激素对照和19名男性）显示PCOS中空腹GLP-2和餐后LBP升高，高脂餐产生最不利反应，富含蛋白质的餐食产生最有利反应。
2.2 微生物群组成变化与胆汁酸–FXR/TGR5信号轴
PCOS中最可重复的微生物群改变为α多样性降低、Akkermansia和Tenericutes门相对耗竭，以及携带LPS的革兰阴性菌扩张——Bacteroides vulgatus和Prevotella是最常报告的示例。这些变化即使在正常体重的胰岛素抵抗型PCOS女性中亦存在。一项定量数据集（69例PCOS vs. 18例对照）显示有益菌属（Clostridium leptum群和Prevotella）耗竭，机会菌（C. perfringens、C. difficile、Staphylococcus、Streptococcus）过度生长；乙酸盐和戊酸盐分别降至对照水平的47%和54%。Bacteroides物种携带胆汁盐水解酶活性，是胆汁酸去结合最活跃的类群之一。甘氨脱氧胆酸的去结合释放脱氧胆酸——一种强效内源性TGR5激动剂，因此去结合对FXR/TGR5信号传导的净效应并非简单的激动作用丧失。一项尚未经同行评审的预印本研究报告PCOS女性血中胆汁酸模式不同，表现为胆酸升高、结合型胆汁酸池扩大以及结合/未结合比值升高。经同行评审的谱学分析已确认PCOS中循环胆汁酸谱改变，且胆汁酸谱改变与瘦型PCOS女性的高雄激素血症相关。若FXR/TGR5信号输出减少，下游后果将包括GLP-1和肽YY（PYY）释放减少、回肠FXR介导的FGF19分泌减少，以及第3组固有淋巴样细胞（ILC3）产生IL-22减少。
2.3 全身性炎症：内毒素血症与胆汁酸的汇聚框架
LPS–TLR4炎症通路中，肠道屏障功能障碍使革兰阴性菌脂多糖进入循环，LPS结合LBP后被转移至CD14和TLR4受体，激活NF-κB和AP-1，增加TNF-α、IL-6、IL-1β和CRP的产生。在肌肉中，LPS–TLR4信号减少胰岛素刺激的IRS-1、Akt和AS160磷酸化，上调MuRF1和atrogin-1/MAFbx，并通过破坏电子传递链组装损害氧化磷酸化。胆汁酸通路被提议作为互补的底物来源信号：减少的TGR5/PKA信号和减少的FGF19信号通过独立于炎症的机制驱动胰岛素抵抗。
3. PCOS中的骨骼肌损伤
3.1 表型异质性与合成代谢悖论
鹿特丹标准下，表型A为高雄激素+排卵功能障碍+多囊卵巢形态；表型B为高雄激素+排卵功能障碍；表型C为高雄激素+多囊卵巢形态但排卵保留；表型D为排卵功能障碍+多囊卵巢形态但无高雄激素。一项70例PCOS和93例对照的队列研究发现PCOS女性优势侧手臂瘦体重更大、握力更强，尤其在A和B亚组。一项纳入45项研究、3676名女性的荟萃分析发现PCOS女性总瘦体重略高于对照，该差异主要与BMI相关而非高雄激素或胰岛素抵抗；BMI≥25的女性多获得约1.6 kg瘦体重，而瘦型PCOS女性倾向于比对照有更少的瘦体重。DXA病例对照研究中，53%的PCOS女性符合研究特定标准的肌少性肥胖（%ASMM低于对照均值两个标准差以上且体脂>35%），%ASMM与hsCRP（r = ?0.608）和HOMA-IR（r = ?0.409）呈负相关。一项瘦型PCOS女性初步研究（17例PCOS vs. 17例对照）显示即使已接受二甲双胍和口服避孕药治疗，仍存在肌肉质量、糖原、蛋白质和骨矿物质含量减少及细胞外水分扩张的骨肌减少表型。
3.2 骨骼肌细胞中的胰岛素敏感性
PCOS肌细胞表现出内在的、独立于BMI的胰岛素抵抗表型，包括胰岛素刺激的IRS-1酪氨酸磷酸化受损、竞争性丝氨酸磷酸化增加，以及下游PI3K–Akt激活和葡萄糖转运减少。在PCOS中，骨骼肌表现为胰岛素反应性受损，而脂肪细胞表现为胰岛素敏感性受损但反应性保留。胆汁酸信号可能促成这一肌肉特异性缺陷：PCOS胆汁酸池的扭曲被假设降低L细胞处TGR5配体可用性，减少FXR介导的FGF19分泌，并丧失FGF19/TGR5对胰腺β细胞的支持。在DHEA诱导的小鼠模型中，骨骼肌氧化应激和雄激素驱动的mTORC1激活伴自噬抑制与肌肉胰岛素抵抗相关；但人类活检数据未发现高雄激素本身驱动胰岛素抵抗的有力证据。
3.3 线粒体功能障碍标志物
PCOS肌肉中的线粒体功能障碍在多个层面被记录，包括氧化磷酸化酶表达减少、mtDNA含量减少和活检中的超微结构异常。胰岛素抵抗型PCOS女性的骨骼肌中核编码的线粒体氧化代谢基因表达减少。人类数据有限且不一致：一项研究报告PCOS女性肌肉线粒体呼吸和含量无显著降低，而基因表达数据表明氧化代谢能力降低。最直接相关的人类证据是PCOS骨骼肌蛋白质组学分析，报告I型（氧化型）纤维减少和异位脂肪积累，导致向更糖酵解型、更低质量的纤维分布转变。
3.4 肌少症风险模式与功能标志物
绝对等长握力和1-RM在PCOS中通常更大，由BMI和高雄激素驱动。但依赖II型纤维募集和氧化能力的功能标志物——如峰值功率输出、力发展速率、抗疲劳性和BMI标准化力量——可能更差。PCOS骨骼肌对抗阻训练有反应，一项非肥胖PCOS女性抗阻训练随机对照试验和一项初步可行性试验已对此进行了检验。在初步试验中，上肢力量组间差异无显著性（p = 0.06），下肢力量显著增加（p = 0.03）。
4. 连接PCOS中肠道屏障功能障碍与骨骼肌健康的统一病理生理机制
4.1 双轴汇聚
PCOS女性显示连蛋白和二胺氧化酶升高、LPS转位以及胆汁酸池向结合型特征偏移；肌肉侧证据显示葡萄糖摄取受损、mTORC1信号减少、I型纤维减少、线粒体功能障碍、瘦型和高代谢负担队列中%ASMM降低。两条平行的候选介质轴共享同一下游枢纽——IRS-1→Akt→mTORC1，源于同一上游扰动——肠道菌群失调和屏障失调，并汇聚于同一肌肉表型。
4.2 统一病理生理机制
五步机制：第一步，紧密连接松动和胆汁酸微生物群破坏——连蛋白松动claudin/occludin/ZO-1支架，微生物群向革兰阴性、黏蛋白降解类群偏移，Bacteroides物种通过胆汁盐水解酶去结合胆汁酸。第二步，病原体相关分子模式转位和胆汁酸池扭曲——受损紧密连接允许LPS进入门脉循环，餐后饮食挑战增加循环内毒素和TLR表达；配体耗竭传播：回肠FXR减少降低FGF19分泌，TGR5减少降低GLP-1/PYY，IL-22减少损害抗菌肽产生。第三步，先天免疫激活和FXR/TGR5信号——LPS–LBP–sCD14–TLR4复合物激活MyD88依赖性NF-κB，PCOS女性TNF-α、IL-6、IL-1β和CRP升高；减少的TGR5降低cAMP–PKA信号和2型脱碘酶（D2），减少的肝脏FXR激活降低FGF19信号。第四步，IRS-1丝氨酸磷酸化（核心桥梁）——TNF-α和IL-6激活应激激酶JNK和IKKβ，在抑制性丝氨酸残基Ser307（啮齿动物编号；人类直系同源物为Ser312）磷酸化IRS-1；PCOS女性培养肌管中人类直系同源物Ser312组成性磷酸化；减少的TGR5–cAMP–PKA信号降低AS160磷酸化和GLUT4动员。第五步，肌肉蛋白质稳态受损——mTORC1–p70S6K受抑使蛋白质合成下降，炎症环境激活泛素–蛋白酶体系统（MuRF1、atrogin-1/MAFbx）和自噬–溶酶体系统，肌肉生长抑制素上调进一步削弱IRS-1/PI3K/Akt信号。
4.3 PCOS特异性放大器
四个可能放大双轴机制的综合征特异性因素：高雄激素–肠道轴（游离睾酮可能改变肠肝胆汁酸再循环并允许携带LPS的Prevotella优势微生物群）；孕酮丧失（无排卵降低孕酮，孕酮据报道上调claudin-1和claudin-4，其丧失可能增加肠道通透性）；脂肪组织巨噬细胞储库（内脏肥胖作为TNF-α/IL-6产生器官再放大炎症）；运动诱导抗炎张力丧失（习惯性活动减少和运动诱导IL-10释放减少移除TLR4信号的抗炎制动）。
4.4 产生的肌肉表型
预测的汇聚终点与已记录的PCOS表型匹配：%ASMM降低（23.8% vs. 30.4%），53%符合研究特定肌少性肥胖标准，%ASMM与HOMA-IR和hsCRP负相关。蛋白质组学底物为氧化型I型纤维减少伴异位脂肪积累。绝对力量更大的相反发现最好理解为高雄激素主导的A/B亚组，其中雄激素驱动的合成代谢信号可能暂时抵消炎症和胆汁酸失调的抑制作用。
4.5 总结立场
双轴模型——LPS–TLR4–炎症–IRS-1联合胆汁酸–FXR/TGR5——可同时解释连蛋白升高和肠道屏障改变、胆汁酸特征改变、TNF-α/IL-6/HOMA-IR升高以及瘦体重、%ASMM和力量降低。关键下一步是在单一队列中同时测量肠道通透性标志物、胆汁酸谱、炎症介质和肌肉结局来检验该模型。
4.6 双轴靶向的治疗意义
尚无试验比较PCOS中单轴与双轴靶向治疗。二甲双胍改善胰岛素敏感性并改变PCOS中的肠道微生物群和SCFA谱，但尚无研究测试其对PCOS胆汁酸池的影响。表型靶向：非高雄激素表型D亚组缺乏雄激素驱动的合成代谢补偿，可能是高收益靶点；高雄激素A/B表型可能最终需要双轴联合雄激素调节策略。饮食模式调节相同轴：地中海饮食依从性与PCOS中睾酮和CRP呈负相关，生酮和低血糖负荷方法已针对炎症和血糖终点进行评估。
4.7 检验核心假设的实验设计
五项拟议研究设计：直接效应横断面研究（同时测量六种肠道屏障生物标志物、胆汁酸池特征加FGF19/GLP-1、炎症组合和标准化肌肉结局）；孟德尔随机化（聚焦胆酸和TGR5配体特征，使用现有微生物组–SCFA孟德尔随机化框架）；前瞻性纵向队列（新诊断、表型分层参与者，24个月内系列双轴检测）；机制性干预随机对照试验（合生元加富含多酚饮食与单臂和安慰剂比较，主要结局为6个月%ASMM变化）；临床前验证（DHEA诱导PCOS小鼠模型中测试双轴干预逆转受损肌肉蛋白质稳态）。
4.8 当前证据和综述的局限性
本综述为叙述性而非系统性，可能存在选择偏倚；综合队列应用了异质性诊断标准；大部分机制链从非PCOS人类组织、啮齿动物模型和体外系统外推；尚无研究在同一PCOS队列中同时测量肠道通透性、胆汁酸谱、炎症介质和肌肉结局；所综述的通透性生物标志物为间接替代标志物，无研究使用功能性双糖吸收试验；肌少症定义在各研究中不同，53%患病率来自单一研究特定定义；现有设计不允许因果推断；治疗意义为可检验预测而非既定适应证；部分基础证据为初步性质，最重要的是报告PCOS血清胆汁酸特征的预印本。
5. 结论
本综述整合了PCOS中两个先前分离的证据流——肠道屏障–内毒素血症流和胆汁酸–FXR/TGR5流——并提出它们汇聚于单一共享信号枢纽IRS-1→PI3K→Akt→mTORC1，可能产生该疾病中已记录但仅凭LPS轴无法充分解释的肌少性肥胖表型。五步双轴机制扩展而非取代先前的LPS模型。如果指定的研究设计确认该模型，PCOS的治疗策略可能合理地转向协调的双轴方法，同时解决肠道屏障完整性、胆汁酸信号传导和骨骼肌质量。
