肠道菌群驱动的肠-脑-免疫稳态网络失衡在慢性便秘中的致病机制与演进治疗前景

《iScience》：Gut microbiota-driven imbalance of the gut-brain-immune homeostatic network in constipation: Pathogenic mechanisms and evolving therapeutic prospects

　　

摘要专业翻译 慢性便秘（Chronic Constipation, CC）日益被认识到是一种系统层面的疾病，无法仅用肠道动力受损来解释。研究人员整合了来自临床队列、动物模型和机制研究的证据，探讨肠道菌群失调及微生物代谢物改变如何扰乱上皮屏障完整性、免疫稳态、肠神经系统（Enteric Nervous System, ENS）活性及肠-脑信号传导。研究人员提出一个“肠-脑-免疫稳态网络”模型，在该网络中，短链脂肪酸（Short-Chain Fatty Acids, SCFAs）、色氨酸代谢物、胆汁酸及其他微生物信号可能维持动力障碍、炎症和神经行为紊乱之间的自强化相互作用。研究人员进一步评估了以微生物为导向的干预措施，包括益生元、益生菌、后生元、粪菌移植、工程菌以及多组学引导的个性化策略。该框架将慢性便秘重新定义为一种多系统稳态失调疾病，并为便秘及相关肠-脑-免疫疾病的患者分层、治疗靶点发现和精准干预提供了机制基础。

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一、研究背景与问题提出

慢性便秘是一种高度流行却常被低估的胃肠道疾病，传统观点将其归因于肠道动力受损、排便出口梗阻或神经反射通路功能障碍等线性机制。然而，越来越多的跨学科研究表明，慢性便秘的发病机制远不止孤立的肠道动力异常，而是源于肠道微生物生态、神经调控和免疫稳态的协同性瓦解。这一范式转变标志着从症状导向框架向机制重建的过渡，为在系统医学背景下重新认识慢性便秘提供了契机。

肠道菌群作为人体内最庞大且复杂的共生生态系统，在调节黏膜免疫、代谢通路和神经功能中发挥关键作用。健康状态下，菌群平衡以厚壁菌门（Firmicutes）和拟杆菌门（Bacteroidetes）的稳定比例为特征，这对维持最佳肠道传输至关重要。菌群来源的代谢物，包括短链脂肪酸、吲哚类化合物、γ-氨基丁酸（GABA）和5-羟色胺（5-HT），介导微生物与宿主之间的化学信号传导，在调节上皮屏障完整性、肠神经系统神经元兴奋性及肠道动力节律方面发挥重要作用，并对情绪调节和行为产生远端生理效应。

肠神经系统作为外周神经系统最大且结构最复杂的组成部分，被称为“第二大脑”，由嵌入胃肠壁的数百亿神经元和大量胶质细胞构成，形成肌间神经丛和黏膜下神经丛两大网络，能够独立于中枢神经系统自主调节胃肠动力、分泌、吸收和局部血流。近年研究提示，便秘的发生和持续可能源于肠-脑-免疫稳态环路失衡。该环路的核心由三部分组成：肠道菌群作为“感知端”和代谢信号来源，免疫系统作为“效应端”和炎症调控枢纽，中枢神经系统通过迷走神经与肠神经系统建立“上下游”高速通路，构成“神经调节轴”。这些组分通过多层次、多方面的信号通路相互作用，形成相互调节和互补调控的关系。

在此框架下，慢性便秘不再被视为局部单器官疾病，而是多系统紊乱导致的全身性稳态失衡。便秘患者常表现出微生物多样性下降、代谢物谱改变和神经递质代谢紊乱。因此，靶向肠道菌群的治疗策略已成为管理慢性便秘的关键途径，而基于多组学的患者分层和人工智能驱动的个性化微生物干预也日益受到关注。

二、研究内容与核心结论

本综述以肠-脑-免疫稳态环路失调为核心理论模型，整合了此前零散的机制认知，旨在阐明慢性便秘的系统性致病基础，建立基于代谢表型的分层框架，并推动以微生物为靶点的治疗策略发展。这一整合视角有望促进从结构性菌群调节向功能性恢复的转变，为慢性便秘及相关神经代谢疾病的未来治疗干预奠定基础。

三、关键技术方法

研究人员综合运用了多种研究方法：临床队列研究用于分析便秘患者的菌群组成和代谢物谱；动物模型（包括洛哌丁胺诱导的便秘小鼠模型、慢性不可预见性轻度应激（CUMS）啮齿动物模型、斑马鱼幼虫模型及Tg2576阿尔茨海默病小鼠模型）用于机制验证；体外实验体系包括小鼠回肠肌间神经丛模型、卡哈尔间质细胞（ICCs）原代培养模型和大鼠远端结肠黏膜模型；分子生物学技术包括16S rRNA测序用于菌群定量分析、气相色谱-质谱联用（GC-MS）用于粪便短链脂肪酸定量检测、粪便代谢组学用于代谢物谱分析、随机森林算法用于诊断预测模型构建，以及化学遗传学和光遗传学技术用于神经环路功能验证。此外，研究人员还纳入了来自临床队列的便秘患者粪便样本和结肠组织样本，以及来自临床试验（如双歧杆菌HN019干预试验）的疗效评估数据。

四、研究结果

肠道菌群及其代谢物在便秘发病中的作用

在便秘患者中，有益菌属（如乳杆菌属Lactobacillus、双歧杆菌属Bifidobacterium、氨基酸球菌属Acidaminococcus）显著减少，而致病性或抑制动力的细菌（如苏黎世杆菌属Turicibacter和加德纳菌属Gardnerella）则富集。双歧杆菌和乳杆菌的耗竭会降低5-HT合成，损害肠嗜铬细胞释放神经递质并削弱迷走信号传导，最终减慢肠道传输。菌群来源的吲哚代谢物作为芳香烃受体（AhR）的内源性配体，其减少会降低AhR通路激活，通过NF-κB相关通路影响肠道炎症和屏障功能。

短链脂肪酸作为肠道动力调节因子发挥双重作用：在便秘患者中，短链脂肪酸浓度显著低于健康人群，尤其是丁酸盐的减少不仅上调水通道蛋白基因表达从而降低粪便含水量，还可能引起细胞ATP耗竭，进一步损害平滑肌收缩。次级胆汁酸通过激活法尼醇X受体（FXR）和G蛋白偶联胆汁酸受体（TGR5），触发FXR-TGR5信号通路，刺激肠嗜铬细胞分泌5-HT，增强平滑肌收缩并协调肠道动力。便秘患者结肠组织中TGR5和FXR表达均显著下调。

肠-脑通讯失衡：慢性便秘中的自放大病理环路

焦虑或抑郁障碍患者显著更易罹患慢性便秘。肠道来源的化学信号可能无法被中枢神经系统正确解读，而大脑发出的神经指令也发生紊乱。在疾病早期，慢性便秘主要表现为功能性信号调节异常，处于可逆的代偿范围内；随着进展至长期难治阶段，则演变为器质性神经病变，表现为肠神经系统显著神经元丢失、卡哈尔间质细胞网络破坏以及兴奋-抑制平衡向抑制优势转变。

自下而上的信号传导中，短链脂肪酸激活肠嗜铬细胞上高表达的GPR43受体，通过Gq介导的PLC-β/IP₃信号升高细胞内Ca²⁺水平，促进5-HT释放。5-HT刺激迷走传入神经末梢，通过孤束核（NTS）投射至臂旁核（PBN）、杏仁核和前额叶皮层，调节情绪、应激反应和肠道功能。菌群来源的GABA激活肠嗜铬细胞上的GABA-B受体，触发钾外流和膜超极化，抑制Ca²⁺内流，减少神经递质释放。此外，短链脂肪酸作为表观遗传调节因子，通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）刺激脑源性神经营养因子（BDNF）表达，增强情绪韧性和稳定性。菌群失调还会将色氨酸代谢从5-HT合成转向犬尿氨酸通路，可能升高喹啉酸等神经毒性代谢物水平，损害神经元功能。

自上而下的调控中，心理和社会应激信号通过激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和自主神经系统调节肠道稳态。慢性应激时，蓝斑-去甲肾上腺素系统激活增强中枢交感张力，显著增加去甲肾上腺素（NE）释放，NE作用于肠神经元表达的肾上腺素能受体，抑制肠道动力。副交感神经撤退，特别是迷走张力降低，同样发挥重要作用。下丘脑室旁核（PVN）谷氨酸能神经元通过迷走神经背侧运动核（DMV）的胆碱能神经元向小肠传递信号的神经环路，其人工抑制可诱导便秘样表型，而激活该环路可缓解吗啡诱导的便秘。持续的HPA轴激活导致糖皮质激素水平升高，抑制上皮增殖、减少紧密连接蛋白合成、增加肠道通透性，并直接抑制动力节律和推进活动。

肠道与免疫系统的相互作用

肠道上皮屏障由上皮细胞、黏液层、免疫组分和肠道菌群构成，其核心结构是上皮细胞间的紧密连接，包括闭锁蛋白（occludin）、密封蛋白-1（claudin-1）和ZO-1等关键蛋白。便秘患者中，动力受损导致粪便滞留时间延长，改变管腔pH值、增加氧化应激并积累毒性代谢物，直接损伤上皮细胞并破坏紧密连接。TNF-α通过NF-κB信号抑制occludin和claudin-1表达，IL-1β通过肌球蛋白轻链激酶（MLCK）激活破坏紧密连接结构。屏障破坏后，病原相关分子模式（如鞭毛蛋白、胆汁酸）穿透黏膜下组织，激活先天免疫，启动慢性低度炎症。

免疫失调在慢传输型便秘（STC）中尤为关键。Yan等人在STC结肠组织中观察到T细胞受体信号、NF-κB通路和免疫突触相关基因下调，而炎症、细胞迁移和基质重塑通路上调，提示STC涉及系统性免疫失衡。条件致病菌增殖显著升高肠腔内脂多糖（LPS）浓度，LPS结合肠上皮和免疫细胞上的Toll样受体4（TLR4），激活MyD88依赖通路和NF-κB核转位，诱导促炎细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）产生。这些细胞因子上调G蛋白信号调节因子4（RGS4）并下调CPI-17，减少肌球蛋白轻链（MLC20）磷酸化水平，降低平滑肌钙敏感性和收缩力。

肠道菌群代谢物驱动的肠-脑-免疫三维相互作用

肠道菌群代谢物作为关键信号分子，与中枢神经系统和肠神经系统的神经前体细胞动态相互作用，直接或间接调节其增殖、分化、迁移和成熟。这种相互作用依赖两个平行且紧密耦合的核心机制：一是菌群驱动的色氨酸代谢重编程，控制肠道黏膜（尤其是结肠）中5-HT的生物合成。5-HT是主要在肠道合成的单胺类神经递质（约占全身总量的90%），其合成高度依赖菌群调节的色氨酸代谢。5-羟色胺转运体（SERT）通过清除过量5-HT来调节该通路，SERT功能障碍会降低肌间神经丛兴奋性、破坏黏膜屏障并导致便秘。二是由微生物代谢物（特别是谷氨酸及其衍生物GABA）介导的神经-免疫-代谢网络，该网络通过激活突触后肠神经元上的离子型受体（如NMDA受体），动态调节神经元兴奋性，同时通过激活免疫细胞上的特定受体抑制NLRP3炎症小体活化、减少促炎细胞因子释放。

肠道毒素的积累形成恶性循环加重便秘。氨是蛋白质和尿素降解的主要微生物代谢物，便秘时因粪便长期滞留而显著积累，通过干扰GABA受体功能增强GABA能神经传递、抑制平滑肌收缩，并直接损伤肠上皮细胞、破坏紧密连接完整性。硫化氢（H₂S）在病理条件下过量产生时促进炎症和神经毒性，高浓度H₂S激活中枢胆碱能核团（如延髓中缝核）的TRPV1通道，抑制肠道动力。LPS激活TLR4信号，引起局部和全身低度肠道炎症，损害黏膜屏障并降低紧密连接蛋白表达，增强肠道通透性（“肠漏”），使更多内毒素进入体循环。外周炎症信号通过迷走传入神经到达脑干，再上行至下丘脑等高级整合中枢，下丘脑室旁核激活交感神经系统（SNS）信号，增强的交感活动本身抑制平滑肌收缩并减慢肠道传输，形成“炎症-自主神经失衡-动力损害”通路。

五、讨论与结论

本综述提出，慢性便秘应被重新定义为一种多系统稳态失调疾病，而非单纯的肠道动力障碍。基于肠-脑-免疫稳态环路框架，研究人员整合了肠道菌群失调、代谢物改变、免疫紊乱和神经调控异常之间的复杂相互作用，揭示了慢性便秘从功能性代偿向器质性损伤进展的病理基础。这一框架为患者分层、治疗靶点发现和精准干预提供了机制依据。未来治疗方向应从结构性菌群调节转向功能性恢复，包括益生菌、益生元、后生元、粪菌移植、工程菌以及多组学引导的个性化策略。将多组学分析和人工智能整合到微生物组研究中，有望推动慢性便秘及相关肠-脑-免疫疾病的精准医学发展。