表观遗传衰老与转座子失调反映了犬类中与体型相关的寿命压缩

《SCIENCE》：Epigenetic aging and transposon dysregulation reflect size-related lifespan compression in dogs

<摘要>**编者摘要**大型犬的寿命通常短于小型犬，尽管其潜在机制仍不清楚。由于表观遗传标记在其他生物中随年龄变化，Mariner等人作为"犬类老龄化项目"的一部分，为889只家犬生成了甲基化组。利用已知出生日期的犬只，他们创建了一个年龄预测器，发现大型、雄性以及年轻的犬只表现出加速的表观遗传衰老模式，且与时间年龄的偏离与死亡风险相关。犬只在人类中与年龄呈负相关的基因启动子区显示出甲基化增加，而在转座元件中则显示出甲基化减少，犬科特有的基因在大型犬中表现出更大的变化。这些结果指向了犬类衰老的潜在靶点，并在人类中可能具有转化应用价值。——科琳·西蒙蒂---**结构化摘要****引言**衰老是一个普遍的生物过程，但同一物种内的个体在寿命和疾病风险方面可能存在巨大差异。短命个体究竟只是更早死亡，还是在整个生命周期中经历了加速的生物学衰老，目前仍不清楚。解决这一问题对于理解驱动健康寿命和寿命差异的机制至关重要。家犬为提出和回答这些基本问题提供了一个特别有利的模型，因为犬不仅在体型、外形和行为上表现出惊人的表型多样性，在寿命和特定疾病风险方面亦然。在本研究中，我们利用犬作为模型，检验预期寿命与生物学衰老之间的关联。我们发现体型和性别会影响衰老甲基化组，并确定了介导这些人口统计学衰老差异的表观遗传结构。**基本原理**跨物种比较研究已确定了与 exceptional 长寿相关的机制，但它们在识别同一物种内个体间衰老差异的分子驱动力方面不太适用。家犬为解决这一挑战提供了模型，因为体型强烈预测寿命，尽管大小犬种共享许多生理和环境条件，大型犬种的寿命却显著较短。为了直接估计生物学衰老而非依赖寿命终点，我们利用DNA甲基化（DNAm）——一种已建立的年龄分子生物标志物——来检验与寿命相关的人口统计学因素如何塑造物种内的分子衰老。**结果**我们为"犬类老龄化项目"中注册的894只伴侣犬生成了1640个甲基化组，并将这些数据与详细的人口统计学和遗传信息配对。利用这些数据，我们开发了高度准确的DNAm年龄预测器[决定系数（R2）= 0.86，中位平均误差 = 0.82年]。我们发现，表观遗传年龄高于预期的犬只表现出升高的死亡风险，证明DNAm捕捉到了衰老中生物学有意义的变异。大型犬、雄性和较年轻的个体表现出与加速表观遗传衰老一致的分子谱。与年龄相关的差异甲基化在基因组背景中具有高度结构化特征。启动子区通常随年龄增加而获得甲基化，而内含子和转座元件（TEs）则随年龄增加而主要失去甲基化。年龄效应的性别差异在X染色体上最为显著，而体型相关的差异在TEs中最为显著：大型犬的年龄相关TE去甲基化比小型犬强31%。这种放大作用广泛存在于各类TE和进化谱系中，包括长间隔核元件（LINEs）、短间隔核元件、LINE2s和DNA转座子，但在进化上较年轻的LINE1s中最为显著。**结论**我们的发现广泛确立了伴侣犬作为揭示寿命差异、表观基因组不稳定性和年龄相关疾病的分子机制的转化模型。我们证明，寿命较短的犬不仅仅是更早死亡，它们在特定的基因组位点和结构上经历了加速的分子衰老。因此，同一物种内的寿命差异不仅反映在表观遗传衰老的速度上，也反映在衰老展开的基因组架构中。---**摘要**家犬中惊人的寿命变异为检验内在生物学衰老速度如何塑造寿命提供了一个自然实验。利用894只犬的1640个甲基化组，我们开发了一种表观遗传时钟，该时钟能够预测死亡率，并证明表观遗传衰老在生命早期最为迅速。在人类年龄相关基因的同源基因中，犬表现出一致的启动子甲基化年龄效应，突出了免疫通路的重塑保守性。我们发现，寿命较短的大型犬和雄犬表现出加速的分子衰老。不同的表观遗传结构介导了这些效应：性别依赖的甲基化变化集中在X染色体上，而体型相关的甲基化在转座元件（TEs）上尤为显著。这些发现表明，表观遗传学反映了犬的寿命差异，并确定了TEs作为体型相关寿命的潜在中介。