《Brain Sciences》：Noninvasive Neuromodulation for Cognitive Dysfunction in Parkinson’s Disease: A Scoping Review
背景/目的：帕金森病伴轻度认知障碍（Parkinson’s disease with mild cognitive impairment, PD-MCI）代表进展为痴呆前的关键早期干预窗口。然而，非药物认知治疗选择仍缺乏充分描述。本范围综述（scoping review）梳理了在PD-MCI及更广泛帕金森病（Parkinson’s disease, PD）人群中评估认知结局的非侵入性神经调控干预。方法：研究人员遵循JBI范围综述方法学和PRISMA-ScR指南，检索PubMed、Scopus和Google Scholar，纳入2006年5月至2026年9月间发表、在PD-MCI成人或更广泛PD人群中应用非侵入性神经调控并报告认知结局的实证研究。研究被分类为直接PD-MCI证据（采用国际运动障碍学会（Movement Disorder Society, MDS）任务组标准确认诊断）或相邻PD认知证据。结果：共纳入11项研究，涉及五种模式：经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation, tDCS）（n=6）、间歇性θ爆发刺激（intermittent theta-burst stimulation, iTBS）（n=2）、经颅脉冲刺激（transcranial pulse stimulation, TPS）（n=1）、经皮颈部迷走神经刺激（transcutaneous cervical vagus nerve stimulation, tcVNS）（n=1）和经皮耳部迷走神经刺激（transcutaneous auricular vagus nerve stimulation, taVNS）（n=1）。仅4项研究（2项tDCS和2项iTBS）纳入确诊PD-MCI的参与者；其余7项纳入更广泛PD人群。有利发现主要来自小样本，且方案、结局指标和人群具有异质性。结论：针对PD-MCI的特异性证据有限且结果混杂。若干将刺激与认知训练配对的研究报告了有利结局，但该模式不一致，且不能确立其优于单纯刺激。没有迷走神经刺激（vagus nerve stimulation, VNS）试验纳入确诊PD-MCI的参与者或以认知作为主要终点。
1. 引言
帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是影响65岁以上人群1–2%的进展性神经退行性疾病，为仅次于阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的第二常见神经退行性疾病。PD-MCI可增加进展为帕金森病痴呆（Parkinson’s disease dementia, PDD）的风险，但并非所有PD-MCI个体均进展为痴呆。MDS任务组将PD-MCI分为Level I和Level II诊断水平，Level II要求在注意力与工作记忆、执行功能、语言、记忆及视空间功能五个认知域中至少两个测试受损。PDD以α-突触核蛋白聚集形成Lewy小体及Lewy神经突为特征，约75%存活超过10年的PD患者发生PDD，PD-MCI患者诊断后5年内发生痴呆的可能性为6.5倍。多重用药与药物相互作用、依从性差、住院、生活质量差、衰弱、认知损害和死亡相关，促使研究人员关注非药物干预。非侵入性神经调控被视为可能的辅助治疗方式。本范围综述旨在映射报告PD-MCI相关认知结局的非侵入性神经调控研究，重点关注刺激参数、评估的认知域及VNS相关证据缺口。主要问题为：在确诊PD-MCI成人中评估了哪些非侵入性神经调控干预的认知结局；子问题为：更广泛PD人群中的相邻证据，包括tcVNS和taVNS。
2. 材料与方法
本范围综述遵循乔安娜布里格斯研究所（Joanna Briggs Institute, JBI）范围综述方法学，并按系统综述和荟萃分析扩展范围综述报告规范（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses Extension for Scoping Reviews, PRISMA-ScR）报告。先验方案未注册，但可向通讯作者索取。
2.1 纳入标准
纳入标准按JBI的参与者、概念、情境和证据来源类型组织，并补充预设排除标准。人群为PD-MCI成人；由于PD-MCI特异性证据有限，也纳入报告PD-MCI相关认知结局的更广泛PD人群。概念为通过外部电、磁或声学刺激设备实施的非侵入性神经调控，包括tDCS、iTBS、重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）、TPS和经皮VNS。情境为临床、门诊、康复或研究环境，无地理限制，仅纳入2006年5月至2026年9月发表的英文同行评议文章。证据来源需报告全局认知或一个及以上认知域，并可报告刺激参数、方案特征及相关非认知结局。设计包括随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）、交叉研究、平行组研究、开放标签试点研究和观察性队列研究。排除非同行评议、非英文、非非侵入性神经调控、未报告相关认知结局或超出检索期间的研究。
2.2 检索策略与筛选
研究人员按JBI推荐的Population, Concept, Context（PCC）框架检索PubMed、Scopus和Google Scholar。最终检索于2026年9月21日执行，限制为2006年5月至2026年9月及英文。Scopus和Google Scholar仅按出版年份限制。三数据库记录合并去重后总数为12,290条。检索策略包括PD和轻度认知障碍相关词，以及非侵入性神经调控相关词，并用布尔运算符组合。研究人员还手动筛选纳入研究和相关系统综述、荟萃分析的参考文献，并进行前向引文追踪。
2.3 来源选择、数据提取与合成
记录导入Microsoft Excel和Mendeley Reference Manager进行去重、筛选和数据提取。三名评审独立筛选标题和摘要，并独立评估全文。数据提取表经预试验后修订，由一名评审提取，另一名评审独立核实。提取内容包括作者和年份、研究设计、样本量、证据分类、认知状态标准、干预模式及辅助训练、刺激靶点、刺激参数、方案特征、评估认知域和关键认知发现。研究被分类为直接PD-MCI证据（所有参与者符合MDS任务组Level I或Level II标准）或相邻PD认知证据。iTBS归为iTBS。采用描述性和叙述性合成，按证据分类、干预模式、认知域、刺激靶点和方案特征组织。未进行正式质量评价和偏倚风险评估，不评估比较疗效或安全性。
3. 结果
共评估154篇全文，排除143篇，纳入11项原始实证研究。其中9项经数据库检索发现，2项经近期taVNS荟萃分析的引文追踪发现。
3.1 纳入研究特征
11项研究发表于2006年至2026年，来自多个国家。10项为RCT，其中3项为交叉试验，1项为开放标签试点研究。样本量从9至49名参与者。五种模式为tDCS（n=6）、iTBS（n=2）、TPS（n=1）、tcVNS（n=1）和taVNS（n=1）。无研究采用常规rTMS。4项研究纳入结构化认知训练；两项中所有组均接受认知训练并比较真刺激与假刺激，另两项设置独立组以比较联合治疗与单纯刺激。
3.2 证据映射
11项研究评估五种非侵入性神经调控模式。4项纳入确诊PD-MCI参与者，7项评估更广泛PD人群。左侧背外侧前额叶皮层（left dorsolateral prefrontal cortex, L-DLPFC）是最常靶向区域，用于9项经颅刺激研究中的7项。VNS靶向颈部迷走神经或耳部迷走神经分支。刺激参数、治疗安排和随访期各异。执行功能和注意力各在9项研究中评估，记忆或工作记忆在9项中评估，全局认知在6项中评估，语言和视空间功能各在4项中评估。人群、方案、结局指标和设计异质性较大，限制跨模式直接比较。
3.3 直接PD-MCI证据
4项研究（2项tDCS和2项iTBS）纳入确诊PD-MCI参与者，结果均分。Lawrence等报告接受认知训练、tDCS或两者联合的组别在多个认知域较对照改善；Cheng等报告iTBS联合虚拟现实（virtual reality, VR）认知训练较假刺激和单纯iTBS改善全局认知和延迟记忆。Biundo等未发现活动tDCS联合认知训练的即时获益，假刺激在书面编码任务中优于活动刺激；Lang等在多重比较校正后未发现组间差异。无TPS或VNS研究纳入确诊PD-MCI参与者。
3.4 相邻PD认知证据
7项研究纳入更广泛PD人群。Boggio等报告单次2 mA刺激后三-back准确率改善；Ishikuro等报告连线测验A（Trail Making Test-A, TMT-A）完成时间改善；Manenti等报告音素流畅性改善，且两组均接受认知训练。Gianlorenco等在无对照开放标签设计中报告组内改善。Lau等、Sigurdsson等和Wang等报告无组间认知效应。
4. 讨论
本综述旨在映射PD认知功能障碍的非侵入性神经调控证据，重点关注PD-MCI。三个总体发现为：非侵入性神经调控的认知效应异质，相似刺激方案常产生不同结局；L-DLPFC成为主要靶点，但无直接比较证据支持其优于其他靶点；两项VNS研究均未纳入确诊PD-MCI参与者，提示重要证据缺口。由于未进行正式偏倚风险评估且仅4项研究纳入确诊PD-MCI，以下模式应视为小样本异质性证据的描述性特征。
4.1 经颅直流电刺激（tDCS）
tDCS是研究最多的模式，占6项研究。2项纳入确诊PD-MCI，4项纳入更广泛PD人群。tDCS通过头皮电极施加弱直流电调节皮层兴奋性，阳极通常增加、阴极通常降低神经元膜兴奋性。L-DLPFC在6项中的5项作为阳极靶点。4项tDCS研究报告至少一个认知结局的组间改善，2项报告无效或不利效应。该阳性信号需谨慎解释，因3项阳性研究为相邻证据、样本小且多结局。Boggio等与Lau等均采用单次2 mA、20 min阳极L-DLPFC tDCS交叉设计，但认知结局不同，可能因结局指标、认知状态、同步干预和任务实施时间不同。Biundo等与Lawrence等均为4周L-DLPFC 2 mA tDCS，但会话频率和设计不同，结果不同。Manenti等两组均接受认知训练，仅音素流畅性在活动tDCS中额外改善。Ishikuro等靶向额极区（frontal polar area, FPA），TMT-A改善但仅达p=0.05，样本小，需重复。总体tDCS证据有限且异质。
4.2 间歇性θ爆发刺激（iTBS）
两项研究均提供直接PD-MCI证据，均靶向L-DLPFC，结果对比。Lang等进行双盲假对照RCT，纳入41名符合MDS任务组Level II标准的PD-MCI参与者，1个月随访未发现任何主要或次要认知结局显著改善，执行功能非显著趋势未存活多重比较校正。Cheng等随机分配40名PD-MCI参与者至iTBS联合VR认知训练、单纯iTBS或假刺激。联合组在可重复成套神经心理状态评估量表（Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status, RBANS）总分、延迟记忆、蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）总分及视空间/执行评分较假刺激改善；单纯iTBS仅在MoCA语言评分优于假刺激。差异可能反映会话数、刺激强度和辅助VR认知训练不同。
4.3 经颅脉冲刺激（TPS）
TPS仅有一项开放标签试点研究，无法得出确定性结论。TPS向靶向脑区传递聚焦超短声学冲击波脉冲，其机制尚未完全确立。14名50至78岁、Hoehn and Yahr分期2至4的临床确诊或很可能PD患者接受4周12次TPS，方案包括双侧M1刺激、个体化症状靶向皮层区、标准化全皮层刺激和外周足底刺激。参与者未按确诊PD-MCI纳入。帕金森病结局量表-认知（Scales for Outcomes in Parkinson’s Disease-Cognition, SCOPA-COG）评估的总体认知表现较基线改善25%，第3次治疗时增益最大，并观察到静息脑电图（electroencephalography, EEG）振荡活动变化。开放标签、无假对照、小样本、个体化多成分方案、重复测试、异质队列和1个月随访限制解释。
4.4 迷走神经刺激（VNS）
VNS是机制不同的神经调控方法，也是本综述主要证据缺口之一。迷走神经为第十脑神经，约80%纤维为传入纤维，投射至孤束核（nucleus tractus solitarii, NTS），并进一步投射至蓝斑（locus coeruleus, LC）、背侧中缝核和基底前脑，可能调节去甲肾上腺素能、5-羟色胺能和胆碱能信号。非侵入性VNS包括tcVNS和taVNS。taVNS通常靶向耳屏或耳甲艇等耳部区域，旨在激活传入迷走通路。VNS的最佳刺激部位、强度和剂量方案尚未确立。
4.4.1 纳入VNS研究的发现
两项VNS研究符合纳入标准，均提供相邻PD证据，因未纳入确诊PD-MCI参与者。Sigurdsson等进行单中心、双盲、假对照tcVNS概念验证RCT，纳入33名PD患者，参与者每日两次自行给予120 s、25 Hz刺激，持续12周。主要目标为可行性、可接受性、依从性和安全性，认知为次要探索性结局。计算机化注意测量及剑桥神经心理测试自动化成套测验（Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery, CANTAB）执行功能和视觉记忆测量在主要分析中相对假刺激无显著治疗效应。Wang等进行单盲、假对照家庭taVNS RCT，纳入49名Hoehn and Yahr分期1至3的PD患者，刺激耳甲艇，5 Hz、30 min、每日两次、持续3周。taVNS组在自主症状、睡眠障碍和PD特异性生活质量方面较假刺激显著改善，但MoCA评估的全局认知无显著组间差异。两项研究均未报告显著认知获益，且未纳入确诊PD-MCI或以认知为主要终点。
4.4.2 VNS转化潜力
当前研究表明，非侵入性VNS用于PD-MCI认知功能障碍仍处于早期转化阶段，实证证据主要来自更广泛PD人群。理论依据为传入迷走通路至NTS并调节下游认知相关神经调质系统。初步证据提示刺激参数可能影响生理和神经生理反应，但最佳部位和剂量尚未确立。Wang等报告taVNS后局部脑活动和白质完整性变化，但未建立这些变化转化为临床显著认知改善。其他PD样本提示经皮VNS可能改善反应时间和处理速度等选择性认知过程，但不能推广至确诊PD-MCI患者。需系统剂量优化研究和充分功效的假对照试验。
4.5 跨研究模式
观察到三个跨模式现象。第一，4项研究纳入结构化认知训练，结果混合；在可比较联合治疗与单纯刺激的两项研究中，联合治疗在某些指标更有利，但样本小；在两组均接受认知训练的研究中，额外活动刺激仅对单一结局产生组间获益或无即时获益。现有证据不能确立同步认知训练增强神经调控效应。第二，单次交叉设计不能确定重复神经调控后的累积或持久效应，可能更适合急性概念验证。第三，9项经颅神经调控研究中7项集中于L-DLPFC，反映理论基础但经验范围窄；PD-MCI还涉及记忆、视空间和注意等分布网络，Gianlorenco等的个体化多靶点策略概念不同，但其临床效应因小样本开放标签无假对照而不确定。
4.6 研究缺口
4.6.1 人群缺口：认知障碍定义和确认不一致。11项研究中4项按MDS任务组标准正式确认PD-MCI，其余7项纳入更广泛特发性PD或非痴呆PD人群，未正式确认PD-MCI。部分研究使用认知筛查阈值。诊断特异性不足可能纳入从认知未受损到不同程度认知障碍的混合人群，掩盖基线认知状态相关治疗反应差异。未来试验应优先使用标准MDS诊断标准确认PD-MCI。基线认知状态可能与刺激效应交互，天花板效应可能削弱组间差异，但现有研究未显示明确梯度。
4.6.2 方法学缺口：样本量通常较小，为9至49名，6项研究少于30名。仅Lang等报告先验功效计算，估计每组需32名，但因招募问题未达到。短期随访限制判断认知获益是否持久。盲法完整性未一致评估或报告。设计包括交叉、平行组RCT和开放标签试点，偏倚易感性不同，跨研究比较困难。多项单中心设计限制推广性。
4.6.3 报告发现的统计有效性：小样本降低检测真实效应的功效，降低显著结果反映真实效应的概率，并膨胀达到显著性的效应量。若干有利发现来自最小样本，多重比较校正未一致报告。Lang等应用校正后未校正的执行功能趋势未存活，说明结论可能依赖该步骤。部分大效应量如开放标签TPS研究中d=1.16至1.27可能为高估。无研究对确诊PD-MCI的预设主要认知终点具有充分功效，因此有利发现应视为假设生成。
4.6.4 结局测量缺口：神经心理结局工具异质，无统一电池。部分研究使用简易全局认知测量，VNS文献中一项使用MoCA，另一项使用域特异性计算机化评估。简易筛查工具对轻度认知障碍的细微域特异性变化敏感性有限。覆盖MDS五个认知域的全面评估不常见。未来试验可采用Level II电池，每个MDS认知域至少两个测试，报告域复合z分数和单项结果。
4.6.5 刺激方案缺口：即使同一模式内刺激参数也差异较大。tDCS研究使用1.0至2.0 mA电流，15至25 min会话，治疗安排从单次至每周一次至每周五次。iTBS研究均使用50 Hz bursts、5 Hz、600个脉冲，但强度设置、会话数和辅助VR认知训练不同。TPS仅一项开放标签试点，无法优化参数。VNS研究在频率、时长、总疗程和路径上不同。未来应标准化、模式特异性报告方案，并开展系统剂量探索。
4.7 优势与局限性
优势包括跨PubMed、Scopus和Google Scholar的结构化检索、引文追踪、JBI指导和PRISMA-ScR报告。局限性包括未正式评价方法学质量和偏倚风险；仅限英文同行评议文章，可能排除其他语言、未发表或灰色文献；已执行检索字符串和每数据库记录数未保留，检索策略为回顾性重建，限制完全可重复性；多项研究纳入未正式确认PD-MCI的更广泛PD人群；仅4项研究纳入MDS任务组标准正式确认的PD-MCI参与者；认知结局、人群、设计和刺激参数异质性大；证据仅来自11项研究，样本小，随访短或不同；未系统提取不良事件和耐受性；药物状态和抗胆碱能药物使用报告不一致；可能存在发表偏倚。本综述旨在映射证据而非定量评估比较效果或安全性。
4.8 未来研究方向
未来试验应优先纳入MDS任务组标准确认的PD-MCI人群，采用与MDS五个认知域一致的标准化域特异性神经心理电池，标准化并报告每次评估时药物状态，预设并功效计算主要认知终点，系统报告不良事件和耐受性，并纳入超过干预后即时的随访以评估持久性。各模式内应标准化方案报告并系统比较参数。tDCS中会话频率和同步认知训练仍为潜在异质性来源。联合神经调控与认知训练的研究支持采用充分功效的因子或多臂设计，以估计刺激和认知训练的独立及交互贡献。VNS方面，在假对照RCT专门纳入确诊PD-MCI并预设认知为主要结局之前，人群特异性证据缺口仍存在。需早期安全、耐受、可行和剂量优化研究，并监测语言流畅性。家庭tVNS可能减少就诊负担，但其对PD-MCI个体的可及性和适用性仍需直接评估。长程试验结合神经影像或靶点参与生物标志物可能有助于评估VNS相关生理变化是否对应临床有意义认知结局。未来VNS研究还应考虑比较颈部和耳部递送、刺激部位和侧别及个体化靶向。
5. 结论
本范围综述映射了PD认知功能障碍的非侵入性神经调控干预，重点为PD-MCI，识别出2006至2026年间五种模式的11项研究。仅4项研究（2项tDCS和2项iTBS）纳入MDS任务组标准正式确认的PD-MCI参与者，结果有利与无效均分。其余7项纳入更广泛PD人群，其发现不能假定适用于PD-MCI。两组结果均异质，主要来自小样本，且未进行正式偏倚风险评估。部分联合神经调控与认知训练的研究报告有利认知结局，但模式不一致，且不能确立优于单纯刺激。无纳入的VNS研究纳入确诊PD-MCI参与者或以认知为主要结局，因此VNS对PD-MCI的认知效应仍未确定。未来研究应使用标准诊断标准确认PD-MCI，采用充分功效的假对照设计并预设主要认知终点，标准化并报告药物状态，纳入敏感域特异性神经心理结局，进行足够随访以评估持久性，并系统报告刺激参数和不良事件。总体而言，非侵入性神经调控对PD-MCI认知功能障碍仍为研究性方法，需更严格试验后方可得出临床疗效或实施结论。
