《Brain Sciences》：Preoperative Antithrombotic Exposure and Postoperative Outcomes Following Nontraumatic Subdural Hematoma Evacuation: A Multicenter Electronic Health Record Analysis with Single-Center Context
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背景/目的：术前抗血栓治疗（antithrombotic therapy）在接受硬膜下血肿（subdural hematoma, SDH）清除术的患者中较为常见。然而，其与术后结局的关联仍不确定。研究人员利用多中心电子健康记录（electronic healt
背景/目的：术前抗血栓治疗（antithrombotic therapy）在接受硬膜下血肿（subdural hematoma, SDH）清除术的患者中较为常见。然而，其与术后结局的关联仍不确定。研究人员利用多中心电子健康记录（electronic health record, EHR）队列和单中心队列评估这一潜在关联。方法：研究人员开展回顾性队列研究，使用TriNetX这一多中心EHR数据库和单中心队列。TriNetX用于识别2005年至2025年间接受非创伤性SDH清除术的成人。暴露队列定义为术前7天内记录有口服抗凝药（oral anticoagulant）或抗血小板药（antiplatelet）暴露，随后按1:1进行倾向评分匹配（propensity-score matching）。单中心队列纳入接受手术治疗的SDH患者，并具有临床、影像学、实验室和手术数据。术后结局包括30天死亡率、短期血栓并发症和90天重复SDH手术。结果：在TriNetX中识别出15651例符合条件患者。匹配队列包括1455例暴露和1455例未暴露患者。术前抗血栓暴露与更高的90天重复手术相关（9.7% vs. 6.5%；风险比[hazard ratio, HR] 1.52；p = 0.001），而30天死亡率和14天血栓并发症无显著差异。单中心队列纳入164例手术治疗患者，包括103例暴露和61例未暴露患者。再手术关联未重现。然而，暴露患者未调整的30天和总体死亡率更高，在多变量Cox调整后减弱。结论：术前抗血栓暴露在TriNetX队列中与重复手术相关，但在单中心队列中不相关。这些发现共同提示，抗血栓暴露可能识别需要个体化术后监测的医学复杂手术SDH人群。
研究背景：硬膜下血肿（subdural hematoma, SDH）是神经外科常见颅脑疾病，其表现从头痛到昏迷、死亡不等，具有明显异质性。头部创伤是常见原因，但初始损伤可能轻微或被遗忘，部分血肿也可无明显创伤史。老年非创伤性SDH常与脑萎缩、合并症及抗血栓暴露相关，凝血病或过量饮酒等也是易感因素。SDH负担正在上升，慢性SDH发病率报告约为每10万人年2至58例，老年人群风险最高。随着人口老龄化和抗血小板、抗凝药使用增加，术后SDH管理需在复发出血风险与预防血栓并发症之间取得平衡。症状性SDH管理包括观察或经扭钻、钻孔或开颅手术清除，中脑膜动脉栓塞也在部分慢性SDH人群中作为辅助或替代策略。尽管治疗积极，复发仍是主要限制，钻孔引流后汇总复发率约13%。术后预后受患者相关、影像学和手术变量影响，如年龄、功能状态、心衰、晚期肾病、虚弱、血肿厚度、中线移位、内部结构、清除程度及术后引流。抗血栓治疗与SDH发生相关，可能促成SDH发病率上升，但术前抗血小板或抗凝暴露是否与更差术后结局相关仍不明确；既往研究常为单中心、复发定义不一，且未充分处理合并症混杂。接受这些药物的患者常存在血管或血栓栓塞疾病，其较高合并症负担可能影响预后。因此，研究人员使用TriNetX和单中心队列评估术前抗血栓暴露与SDH手术清除术后结局的关联。TriNetX美国协作网络用于在大型倾向评分匹配队列中估计术前抗凝药或抗血小板药（anticoagulant/antiplatelet, AC/AP）暴露与术后死亡、血栓并发症和重复手术的关联；另设单中心队列提供病历审查的AC/AP用药史及TriNetX不具备的临床、影像和实验室数据。
关键技术方法：研究人员采用回顾性队列设计，数据来源包括TriNetX多中心EHR数据库和单中心队列。TriNetX纳入2005年9月1日至2025年9月1日成人非创伤性SDH手术清除患者，手术包括扭钻、钻孔和开颅，诊断要求术前0至7天内非创伤性SDH编码。暴露定义为术前7天内至少1种口服抗凝药或抗血小板药记录，未暴露为同期无记录；随后按1:1倾向评分匹配。单中心队列来源于2008至2024年在该机构评估的SDH患者，经诊断编码初筛并人工审查，排除年龄小于18岁、高能量创伤、并存显著颅内病理、非凸面SDH、记录不足和保守治疗者，最终164例手术患者。统计采用Kaplan–Meier曲线、Cox比例风险模型、风险比和竞争风险分析。
研究结果：
3.1 研究人群：应用排除标准后，TriNetX美国网络中共15651例接受非创伤性SDH手术清除的患者符合条件。1:1倾向评分匹配后，暴露和未暴露组各1455例。多数基线人口学和临床变量平衡良好，标准化均数差小于0.10；年龄仍有轻度不平衡，暴露组69.0岁 vs. 未暴露组70.6岁，标准化均数差为0.14。单中心队列初始825例SDH患者，排除261例因年龄小于18岁、高能量创伤、并存颅内病理、非凸面SDH或临床信息不足，另400例因非手术治疗排除，最终164例手术治疗SDH患者，其中103例术前AC/AP暴露，61例未暴露。暴露患者更年长、体质指数更高，更常有高血压、房颤和冠心病，就诊时INR更高、血小板计数更低；最大血肿厚度和中线移位两组相似；开颅或去骨瓣减压是两组最常见手术方式；暴露患者出院改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）差（4–6）更常见。
3.2 TriNetX术后结局：TriNetX分析中，30天内死亡发生于176例（12.1%）AC/AP暴露患者和157例（10.8%）未暴露患者，HR 1.13，95%置信区间（confidence interval, CI）0.91–1.40，p = 0.281。90天内再手术发生于141例（9.7%）暴露患者和94例（6.5%）未暴露患者，HR 1.52，95% CI 1.17–1.98，p = 0.001，显示术前AC/AP暴露与90天再手术相关。14天总体血栓并发症为暴露组174例（12.0%）和对照组149例（10.2%），无统计学意义，相对风险（risk ratio, RR）1.17，95% CI 0.95–1.44，p = 0.140。
3.3 单中心术后结局：单中心分析中，90天内再手术发生于13例（12.6%）暴露患者和8例（13.1%）未暴露患者，差异无统计学意义，HR 1.01，95% CI 0.42–2.44，p = 0.983。30天死亡率按暴露状态不同，暴露组18例（17.5%），未暴露组1例（1.6%），log-rank p = 0.003。单变量Cox分析显示暴露患者30天死亡风险更高，HR 11.48，95% CI 1.53–86.00，p = 0.018；多变量Cox调整后该关联减弱，HR 6.09，95% CI 0.73–51.12，p = 0.096。出院mRS在暴露患者中更差，差mRS发生于62例（60.2%）暴露患者和22例（36.1%）未暴露患者。血栓事件发生于9例（8.7%）暴露患者和2例（3.3%）未暴露患者，RR 2.67，95% CI 0.60–11.93，p = 0.214。总生存单变量分析中，术前AC/AP暴露与更高死亡风险相关，HR 2.26，95% CI 1.33–3.83，p = 0.003；多变量调整后不显著，HR 1.19，95% CI 0.60–2.32，p = 0.620。
3.4 敏感性分析：药物类别敏感性分析中，单中心组包括61例未暴露、20例仅抗凝、63例仅抗血小板和20例双暴露患者。无类别特异性再手术或血栓比较达到统计学显著。未调整30天死亡HR在仅抗血小板组为9.18，95% CI 1.16–72.47，p = 0.035；双暴露组为20.57，95% CI 2.47–171.07，p = 0.005；但参考组仅1例死亡。TriNetX队列匹配后，仅抗凝、仅抗血小板和双暴露组分别有273例、1110例和99例。再手术HR在仅抗凝组为1.56，95% CI 0.90–2.71，p = 0.107；仅抗血小板组为1.51，95% CI 1.10–2.06，p = 0.010；双治疗组因事件数少无法估计。仅抗血小板暴露在TriNetX中也与更高30天死亡率相关，HR 1.58，95% CI 1.22–2.06，p < 0.001。无类别特异性血栓比较达到统计学显著。竞争风险分析中，90天时未匹配TriNetX再手术累积发生率函数在任意AC/AP组为9.75%，无暴露组为7.16%；单中心分别为12.62%和13.11%，未调整Fine–Gray亚分布风险比为0.95，95% CI 0.40–2.27，p = 0.911，Gray检验p = 0.912。单中心90天时有13例 vs. 8例再手术，17例 vs. 3例再手术前死亡。
讨论部分总结：该回顾性研究同时使用TriNetX和单中心队列，发现术前抗血栓暴露在TriNetX倾向评分匹配队列中与90天重复SDH手术增加相关，但该关联未在单中心队列中重现。单中心队列中，暴露患者基线合并症更多、出院时功能状态更差、30天和总体死亡率更高，但这些关联在多变量调整后减弱。研究人员认为，这些发现提示术前抗血栓暴露可能识别较高风险的SDH手术人群，但其与术后结局的关联随数据来源和终点确定方式而变化。TriNetX可提供有把握的估计，而单中心队列较小，可能反映当地手术标准和术后监测实践；TriNetX重复手术基于操作编码，而机构队列基于病历审查事件，这些差异可能解释再手术关联未在本地重现。单中心队列还提供TriNetX不具备的变量，如就诊GCS、血肿分期、最大厚度、中线移位和mRS，有助于解释TriNetX发现。死亡率方面，既往文献结果不一，部分研究显示长期抗凝与住院时间、围手术期并发症或复发无关，部分研究强调合并症负担和基线临床状态可能混杂抗血栓暴露与死亡关系。本研究中，TriNetX30天死亡率无显著差异，单中心未调整分析中暴露患者早期死亡更高，调整后减弱，提示早期死亡风险可能由年龄和合并症驱动而非独立AC/AP暴露；总生存调整后也不再与抗血栓暴露相关，但30天死亡模型仅19例死亡，存在过拟合风险，应视为探索性。血栓并发症方面，AC/AP暴露与14天血栓结局无显著关联，解释需谨慎；匹配可能减少抗血栓适应症所致混杂，14天窗口也可能过短；单中心血栓事件在暴露组数值更高，但事件数少。再手术风险方面，TriNetX主要发现为术前AC/AP暴露与90天重复SDH手术相关，单中心未重现，提示再手术风险可能取决于病例组合或当地手术实践；既往慢性SDH研究也报告术前抗血栓药物与钻孔术后复发相关，氯吡格雷或华法林使用、血肿分房和清除程度与再手术相关，近期随机数据提示围手术期停用阿司匹林未必减少复发。机制可能包括微血管出血延长、血块形成受损、愈合延迟和残余扩张，但TriNetX无法评估逆转、血肿特征或影像学复发，复发可能是多因素。类别敏感性分析未能确定汇总再手术关联是否由单一药物类别驱动，仅抗凝和仅抗血小板估计相似，双治疗事件稀少。与既往慢性SDH文献比较时，并非所有研究均发现抗血栓治疗是复发或再手术独立预测因素，部分研究强调合并症重要性；大型研究结果异质，荟萃分析显示抗血栓暴露与复发或血栓事件相关，而试验数据提示抗血栓暴露不增加钻孔引流后复发，这些差异可能源于研究设计、复发定义、患者选择、术后药物恢复时机，以及影像学复发与重复手术终点的不同。临床意义上，接受手术的SDH老年抗血栓患者可能需更密切监测，但中断或恢复抗栓药应个体化，权衡重复干预风险与血栓保护需求。局限性包括回顾性设计、残余或未测量混杂，尤其抗血栓适应症；手术选择偏倚；TriNetX依赖ICD、CPT和RxNorm编码，存在编码误分类；可能未排除未识别创伤；TriNetX缺乏影响SDH复发的临床和影像变量，如血肿大小、中线移位、侧别、膜或内部结构、术后残余血肿或清除程度、引流放置；合并扭钻、钻孔和开颅可能增加异质性，且不能区分慢性、急性-on-慢性或亚急性SDH；单中心开颅或去骨瓣占暴露组72.8%、未暴露组68.9%，因此结果不应外推至主要接受钻孔引流的慢性SDH人群。单中心研究旨在提供背景而非验证完全相同定义的多中心人群。药物依从性、末次剂量、逆转策略和术后恢复时间不可得，非处方阿司匹林可能未完全捕获，抗血小板使用者可能误分类为未暴露，双药患者可能分类为仅抗凝，暴露误分类可能偏倚估计。结局为重复手术而非影像学复发，影像学复发或非手术管理血肿未捕获；血栓结局通过诊断编码识别，可能捕获既往疾病。机构编码、术后监测、随访期及未纳入TriNetX的照护可能造成结局不完全捕获，且不能校正站点实践差异。单中心队列样本小、事件少、回顾性病历提取和残余混杂；单中心与TriNetX在SDH选择和血栓事件窗口不同，限制跨队列比较。住院期观察对长住院患者观察更久，但遗漏出院后事件，包括14天内事件；TriNetX14天窗口可能包括出院后事件，但排除术后第14天后事件，包括长住院期间事件，因此绝对结局率不应视为两队列等同。尽管死亡作为竞争风险研究，TriNetX累积发生率函数未匹配，不能确定主要分析HR的稳定性；单中心Fine–Gray值未调整，事件少限制结论。
结论翻译：在接受SDH手术清除的多中心队列中，术前暴露于抗凝药或抗血小板药与90天内重复手术显著相关，但与30天死亡率或早期血栓事件无关。在单中心队列中，再手术关联未重现。术前抗血栓治疗暴露患者显示更差出院功能状态以及更高的未调整早期和总体死亡率，但这些关联在多变量调整后减弱。这些发现表明，术前抗血栓暴露可能识别复杂、高风险的SDH人群，并支持个体化术后监测和抗血栓管理。
