鲁白课题组研究揭示大脑调控肝脏胆汁酸稳态的新机制

　　

近日，清华大学药学院鲁白（现复旦大学教授，上海尚思自然科学研究院院长）课题组研究发现，下丘脑室旁核（PVH）中一类表达 Bdnf exon I mRNA的神经元可通过交感神经调控肝脏胆汁酸合成，并影响肝脏胆固醇与脂质代谢，为理解代谢功能障碍相关脂肪肝（MAFLD）的神经调控机制提供了新线索。2026年9月，相关成果以 “Brain control of hepatic bile acid homeostasis through Bdnf exon I-positive neurons in the paraventricular hypothalamus”为题在 Nature Communications 期刊在线发表。该文被近期Nature Review Neursicience的Research Lights重点介绍。

图1：Bdnf-e1 神经元调控肝脏胆汁酸稳态机制

研究背景

胆汁酸是肝脏利用胆固醇合成的一类 “多功能代谢小能手”。它不光负责帮身体消化吸收脂肪，还手握调节能量代谢、稳住胆固醇水平、守护肝脏健康的多项重任。胆汁酸合成及组成的异常，可能伴随胆固醇堆积、肝脏脂质沉积等病理变化，并与“脂肪肝”等代谢性疾病相关。既往研究表明，大脑可通过自主神经系统影响外周器官功能，但大脑是否参与肝脏胆汁酸代谢调控尚不清楚。鲁白课题组在脑源性神经营养因子 BDNF 在神经元发育、突触功能和能量代谢等方面做出了一系列重要发现。但是，但是脑内BDNF是否调控肝功能还从未被研究过。BDNF与胆汁酸及其代谢的调控，更是一无所知。

研究内容

科研人员首先观察到一个有意思的现象：Bdnf exon I 缺失小鼠（Bdnf-e1?/?）肝脏里的脂肪越积越多，肝脏和血液中的胆固醇水平也明显升高，上演了小鼠版“脂肪肝”（图2）；同时肝脏代谢亮起红灯，胆汁酸合成相关基因集体 “消极怠工”，肝脏内部的胆汁酸总量随之明显缩水。进一步的三维成像和生化检测显示，这些小鼠肝脏中的交感神经纤维密度及去甲肾上腺素水平均下降。使用化学方法在正常小鼠中削弱外周交感神经信号后，肝脏胆汁酸合成也随之受到抑制，提示交感神经支配对于维持肝脏胆汁酸稳态具有重要作用。

图 2： Bdnf-e1–/–小鼠出现脂肪肝样表型

想要搞懂脑肝对话，就得找出真正负责连线大脑与肝脏的“接线员神经元”。研究团队拿出一套科研“组合工具箱”：跨突触逆行示踪、组织透明化三维成像、单细胞转录组再分析、RNAscope原位杂交，多技术联手追踪，终于锁定目标——下丘脑室旁核（PVH）的Bdnf-e1神经元，统计结果显示，约 90% 的肝脏相关 PVH 神经元表达Bdnf-e1-GFP；其中绝大多数还表达Trh。这提示，PVH 中Bdnf-e1/Trh 阳性神经元可能构成调节脑-肝通讯的重要神经元亚群。

研究团队进一步在野生型小鼠下丘脑的 PVH 中特异性敲除BDNF，发现肝脏胆汁酸合成相关酶表达下降，初级和次级胆汁酸均减少，肝脏胆固醇水平升高，体重增加（图3）。相反，在Bdnf-e1缺失小鼠 PVH 中通过抗体激动剂激活BDNF 受体 TrkB后，肝脏胆汁酸合成相关基因表达和胆汁酸水平得到恢复（图4）；同时，肝脏脂质堆积、胆固醇水平及肝损伤相关指标均出现改善，体重也得到减轻。上述结果表明，PVH 中 Bdnf-e1神经元可通过交感神经输出影响肝脏胆汁酸合成，参与维持胆固醇和脂质代谢稳态。

图3：敲除PVH中的BDNF表达后，小鼠出现肝脏胆汁酸代谢异常和脂肪肝表型

图4： 激活 PVH 中 TrkB 信号后，肝脏胆汁酸代谢和脂肪肝样表型得到改善。

结语与致谢

业界研究脂肪肝，目光往往聚焦肝脏本身。而本研究聚焦大脑和BDNF，揭开了下丘脑特定神经元通过BDNF，调控肝脏的胆汁酸稳态的全新机制，让我们看见大脑也能远程左右肝脏代谢，大大丰富了科学界对于“脑肝对话“、全身代谢调控网络的认知。该研究挖掘出一条全新脑肝调控轴，也为MAFLD这类代谢疾病开辟了从神经调控角度开展研究的新思路。清华大学药学院前教授鲁白为本文通讯作者，课题组已毕业博士生孙孟菲，博士生朱浩辰为共同第一作者。本研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金的支持。

科学家小档案：

鲁白

鲁白，上海尚思自然科学研究院院长，国际知名的神经科学家，前清华大学药学院教授，曾在华东师范大学和上海第一医科大学接受教育，后于美国康奈尔大学获得博士学位，并成为诺贝尔奖得主PaulGreengard的博士后。他的研究重点在于神经发育、突触可塑性、脑认知及其相关疾病,尤其在神经营养因子BDNF对突触和神经可塑性的调控方面做出了开创性贡献。近年来，他聚焦于神经系统功能和疾病及其诊治，使用多种先进手段探讨脑功能，包括学习记忆和认知功能。在转化研究方面，鲁白教授团队建立了多种神经疾病动物模型，并利用人工智能进行药物发现和临床研究。他还参与神经营养因子及神经炎症的药物研发，多个项目已进入临床试验。鲁白教授曾获得多项荣誉，包括NIH院长奖，RayWu奖、Mathilde Solowey奖等,被认为是世界最有影响力的神经科学家之一。他在科研和教育领域的贡献在学术界、工业界和社会产生了重要影响。