铁死亡抑制剂ferrostatin-1通过抑制铁死亡，减轻纳米塑料诱导的斑马鱼幼鱼及人微血管内皮细胞血管生成障碍

《Food and Chemical Toxicology》：Ferroptosis inhibition by ferrostatin-1 attenuates nanoplastic-induced angiogenesis impairment in zebrafish larvae and human microvascular endothelial cells

　　

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  纳米塑料（NPs）在内皮细胞和斑马鱼中诱导铁死亡。
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  NPs在斑马鱼中破坏不饱和脂肪酸代谢。
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  NPs在体外和体内下调GPX4并诱导脂质过氧化。
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  靶向铁死亡可减轻NPs相关的心血管损伤。

引言

纳米塑料（NPs）由于其更高的生物可利用性和吸附能力（Hong和Kim，2024），已成为一种严重的环境污染物，这使其具备持久性有机污染物的特征（Li等，2024）。NPs在全球生态系统中的广泛存在引发了人们对其对生物体毒理学效应的广泛担忧。越来越多的证据表明，NPs暴露与多器官毒性有关，包括神经毒性（Florance等，2022）、耳毒性（Kang等，2023）、血液毒性（Wu等，2024）和肠道毒性（Guo等，2023）。吸入或摄入的NPs可穿越生物屏障，进入体循环（Lamoree等，2025），并蓄积在心、主动脉和外周血管等心血管组织中（Polimeni等，2026）。值得注意的是，NPs可引起显著的血管病理变化，包括血管狭窄、血管平滑肌细胞表型转换和直接的内皮损伤（Tang等，2023）。微血管，尤其是微血管内皮细胞，极易受到NPs诱导的损伤（Yun，2025；Berdiaki等，2022），NPs暴露已被证实可降低人微血管内皮细胞（HMEC-1）的存活率（Xiong等，2025）。斑马鱼幼鱼研究进一步证实，NPs暴露会导致发育障碍和特定的血管毒性（Gao等，2016）。尽管已有报道表明吸入的纳米塑料可进入体循环（Lamoree等，2025），蓄积在血管部位并引发内皮功能障碍（Zhang等，2025；Zhu等，2023），这可能通过氧化应激（Yang等，2020）参与心血管毒性的发病机制（Aimo等，2026），但调控纳米塑料诱导血管损伤的精确分子机制在很大程度上仍不清楚。

铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的受调控的非凋亡性程序性细胞死亡形式，其特征是铁催化的致死性脂质氢过氧化物的蓄积（Lv等，2024）。其生化标志包括谷胱甘肽耗竭、脂质修复酶谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）失活、细胞内亚铁离子过载以及活性氧（ROS）蓄积（Xin等，2024）。这种独特的细胞死亡途径已被证实与多种血管疾病有关（Swetha等，2025），包括心血管和肺血管疾病，主要通过损害内皮细胞生理功能发挥作用（Kim等，2025a）。铁死亡通过脂质过氧化介导的膜损伤和GPX4下调来破坏内皮细胞功能，直接损害血管新生过程，如内皮细胞迁移、管腔形成和血管内皮生长因子信号通路。例如，缺氧通过铁过载和致死性脂质ROS蓄积在内皮细胞中触发铁死亡，破坏内皮功能，最终抑制血管新生（Qin等，2021）。相反，抑制铁死亡可改善骨骼系统中受损的成骨和异常的微血管形成，表明其在血管健康中起保护作用（Wang等，2025a，2025b）。值得注意的是，新兴证据表明，纳米塑料等环境应激因素可激活铁死亡（Li等，2024），这提示铁死亡性内皮损伤可能是连接NPs暴露与心血管毒性的重要但尚未充分探索的机制。铁死亡抑制剂1（Fer-1）是一种强效且选择性的铁死亡抑制剂（Miotto等，2020），已被证实可减轻这种细胞死亡形式并缓解相关病理变化（Zhou等，2022），如急性肺损伤和线粒体功能障碍（Liu等，2020）。此外，Fer-1可减弱各种环境污染物诱导的细胞毒性（Yang等，2023）。然而，NPs与血管损伤之间的直接因果关系以及铁死亡在其中的具体作用仍有待阐明。

在本研究中，我们假设铁死亡是NPs诱导血管损伤的关键机制驱动因素。本研究结合斑马鱼幼鱼模型与HMEC-1细胞，探讨NPs是否通过激活铁死亡通路损害血管新生并导致血管损伤，并评估靶向铁死亡以对抗这些有害效应的治疗潜力。

节段摘要

NPs的表征

使用倒置荧光显微镜（ECLIPSE Ti，Nikon Instruments Inc.，日本东京）在明场照明下以×40放大倍率表征聚苯乙烯NPs（C120394，阿拉丁，中国）的形貌。图像通过NIS-Elements软件使用DS-Qi2数码相机（Nikon）采集。NPs的化学结构通过傅里叶变换红外光谱（FTIR）使用光谱仪（Nicolet iS20，Thermo Fisher，美国马萨诸塞州沃尔瑟姆）进行验证。水动力

NPs的表征

首先通过显微镜检查NPs的形貌。图像显示颗粒呈现主要为球形形貌，轮廓一般光滑，均匀分散且无明显聚集现象（图1A）。动态光散射分析证实水动力学直径约为125 nm（图1B）。此外，FTIR光谱检测到与芳族C-H伸缩振动、C=C环伸缩振动以及

讨论

NPs越来越被证实与心血管损害相关，但潜在机制仍不清楚。本研究结合体内和体外方法，揭示了NPs通过诱导铁死亡损害血管新生。在斑马鱼中，NPs导致生长迟缓、体内静脉发育受损和血管新生基因下调，这些表型在HMEC-1细胞中得到重现。关键的是，NPs激活了铁死亡，而Fer-1逆转了这些血管缺陷。代谢组和转录组分析进一步

结论

证实了我们关于铁死亡是NPs诱导血管毒性机制驱动因素的假设，本研究在斑马鱼和HMEC-1细胞中证明NPs通过激活铁死亡损害血管新生。我们的发现进一步揭示NPs破坏不饱和脂肪酸代谢，为这种铁死亡的诱导提供了代谢基础。Fer-1的有效挽救不仅确立了我们推测的因果关系，还确定了铁死亡抑制作为一种有前景的

CRediT作者贡献声明

夏宇珍：撰写——原稿撰写，调查研究。王芳：调查研究。赵丽莎：方法论。林炳峰：可视化。徐萍翠：方法论。陆灵敏：可视化。王娜妮：撰写——审阅与编辑，项目管理，调查研究，概念构思。

利益冲突声明

作者声明，他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系可能影响本论文报告的工作。

致谢

本研究得到华东医药联合基金、浙江省自然科学基金（中国）（LHDMZ25H280004）、国家自然科学基金（中国）（82374012）、浙江省自然科学基金（LTGC24H280004）、浙江省医药卫生科技计划（2025ZR088、GZY-ZJ-KJ-23006、WKJ-ZJ-2419、2024KY867）、浙江省科学技术厅研究院支持计划（KJTYSZX2025）、

术语表

ANOVA

方差分析

BSA

牛血清白蛋白

Fer-1

铁死亡抑制剂-1

FTIR

傅里叶变换红外光谱法

FTH1

铁蛋白重链1

GPX4

谷胱甘肽过氧化物酶4

GSH

谷胱甘肽

GSSG

氧化型谷胱甘肽

HMEC-1

人微血管内皮细胞系-1

ISVs

体节间血管

MDA

丙二醛

NPs

纳米塑料

OPLS-DA

正交偏最小二乘判别分析

PCA

主成分分析

qRT-PCR

定量实时聚合酶链反应

ROS

活性氧。

夏宇珍｜王芳｜赵丽莎｜林炳峰｜徐萍翠｜陆灵敏｜王娜妮