《European Journal of Cancer》：Perioperative Chemotherapy and Long-Term Cure in Resected Grade 3 Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Carcinomas: The GETNE SOUTH-NEC Study
编辑推荐：
•围手术期化疗与更长的无事件生存期相关•围手术期化疗组的无复发生存期同样更长•就无事件生存而言，治愈模型将该关联归因于治愈，而非延迟复发•未发现 Ki-67 与化疗之间存在明确的交互作用•超过五分之一的切除患者在长期内保持无事件状态（治愈比例 23%）引言胃肠胰神经内分泌癌（
- •
围手术期化疗与更长的无事件生存期相关
- •
围手术期化疗组的无复发生存期同样更长
- •
就无事件生存而言，治愈模型将该关联归因于治愈，而非延迟复发
- •
未发现 Ki-67 与化疗之间存在明确的交互作用
- •
超过五分之一的切除患者在长期内保持无事件状态（治愈比例 23%）
引言
胃肠胰神经内分泌癌（GEP-NECs）是一种分化差、高级别的神经内分泌肿瘤，临床行为侵袭性强，预后差，且通常 Ki-67 指数较高，与分化良好的 3 级神经内分泌肿瘤（NET G3）有别 [1]。在转移性疾病中，全身化疗仍是标准治疗，但中位总生存期（OS）仅为 7 至 11 个月，且在过去几十年间未获显著改善 [2]、[3]；近期关于一线依托泊苷—顺铂与伊立替康—顺铂方案对比的随机试验显示，中位 OS 为 10 至 13 个月 [4]、[5]。相比之下，以治愈为目的的手术切除是非转移性疾病治疗的基石。然而，复发十分常见，通常发生在 2 年内，5 年无事件生存期（EFS）很少超过 20%–40% [6]、[7]。
围手术期全身治疗在已切除 GEP-NEC 中的作用仍存在争议。铂类联合依托泊苷是晚期疾病中最常用的方案，在没有随机试验证据的情况下被采用到围手术期情境中，而当前 NANETS 与 ENETS 指南均承认相关支持数据的局限性 [7]、[8]。回顾性研究报告结果不一致，部分研究提示在特定亚组中可能获益，另有研究显示在校正临床病理变量后未发现独立关联 [9]、[10]、[11]、[12]、[13]、[14]。对这些结果的解读受限于样本量小、治疗异质性、选择偏倚以及不朽时间偏倚。
此外，大多数既往研究依赖 Cox 比例风险模型，该模型以风险比（HR）概括治疗效果 [15]。在部分患者可能获得长期治愈的情境下，该框架虽有信息价值，但本质上存在局限 [16]、[17]、[18]：HR 无法区分对于注定复发的人群延迟复发（动力学效应）与在部分患者中完全清除残留疾病从而实现真正治愈（治愈效应）之间的差异 [16]、[19]。已切除 GEP-NEC 中 Kaplan-Meier 曲线早期下降后趋于平台的形态，正是存在可治愈亚群时的预期表现，此前在胰腺神经内分泌肿瘤中已有报道 [20]。
推广时间治愈模型（promotion-time cure model）正是为解决这一问题而开发的 [21]。与传统时间-事件方法不同，该模型通过建模治疗后不可观测的残留克隆原性细胞数量以及这些细胞产生可检测复发所需的时间来定义生存函数 [22]、[23]，从而将治疗对残留克隆原性负荷的影响与对复发动态的影响分离开来。据我们所知，该方法此前尚未应用于非转移性 GEP-NEC。
在此背景下，SOUTH-NEC（高级别神经内分泌癌治疗下的生存结局）研究旨在评估围手术期全身治疗与早期 GEP-NEC 生存结局及治愈概率之间的关联，并同时应用贝叶斯推广时间治愈模型与传统 Cox 模型。
章节片段
研究设计与研究人群
数据来源于西班牙国家神经内分泌肿瘤（NEN）登记处（RGETNE），这是一个由西班牙神经内分泌肿瘤组（GETNE）协调的多机构、以医院为基础的数据库，自 2000 年起连续收录诊断为神经内分泌肿瘤的患者。来自西班牙 60 多个学术及社区中心的研究者（见补充附录 1）通过集中式网络平台录入全面的临床、病理、治疗和结局数据
基线特征
表 1 描述了 162 例已切除患者的特征。中位年龄为 71 岁（四分位距 [IQR]，61–79），其中男性 106 例（65%）。在有数据可查的患者中，122 例中有 113 例（93%）的 ECOG 体能状态评分为 0–1。诊断时疾病分期为 III 期者 96 例（59%），II 期 45 例（28%），I 期 21 例（13%）。Ki-67 指数中位数为 70%（IQR，40–80）；9 例患者未记录该指标。最常见的原发肿瘤部位为结肠（n = 53，33%）、胰腺（n = 34，21%）
讨论
在本项针对已切除 3 级 GEP-NEC 的多机构登记分析中，将围手术期化疗作为时间依赖性暴露并校正年龄、性别、体能状态、分期、Ki-67 及原发部位后，其与更长的 EFS 及 RFS 独立相关，而与 OS 的关联较弱且无统计学意义。就复合终点而言，贝叶斯推广时间治愈模型将该关联归因于更高的长期治愈概率，而非复发延迟
作者贡献
R.G.C.：概念化、方法论、项目管理、数据整理、调查研究，以及稿件的审阅与编辑和初稿撰写。A.C.B.：概念化、方法论、项目管理、数据整理、调查研究、正式分析，以及稿件的审阅与编辑和初稿撰写。P.J.F.：概念化、方法论、项目管理、初稿撰写、数据整理、调查研究，以及稿件的审阅与编辑。
资金支持
RGETNE 获得无限制赠款的资助。资助方未参与研究设计、数据登记、统计分析、稿件撰写或投稿决定。
CRediT 作者贡献声明
Paula Jimenez-Fonseca：写作—审阅与编辑、写作—初稿撰写、项目管理、方法论、调查研究、数据整理、概念化。Monica Marazuela Azpiroz：写作—审阅与编辑、调查研究、数据整理。Jorge Hernando：写作—审阅与编辑、调查研究、数据整理。Vicente Alonso：写作—审阅与编辑、调查研究、数据整理。Rocio Garcia-Carbonero：写作—审阅与编辑、写作—初稿撰写、项目管理，
致谢
我们感谢 GETNE 对本研究的赞助，并为本次合作工作搭建了必要的网络。我们感谢 MFAR 团队对网站登记和数据的支持。
涉及人类参与者的研究
所有程序均符合负责机构（机构及国家层面）的人类研究伦理标准，并符合 1964 年《赫尔辛基宣言》及其后续版本。所有患者在纳入本研究前均已获得知情同意。
Alberto Carmona-Bayonas|Paula Jimenez-Fonseca|Jaume Capdevila|Vicente Alonso|Marta Benavent|Carlos Lopez-Lopez|José Carlos Ruffinelli|Guillermo Crespo|Laura Nosti|Maria San-Roman-Gil|Gema Marin|Jorge Hernando|Monica Marazuela Azpiroz|Angel Casta?o|Rocio Garcia-Carbonero
