青春期启动而非年龄增长标志着青少年大脑结构重塑的开端

《Developmental Cognitive Neuroscience》：Puberty, not age, marks the start of adolescent brain structural remodeling

　　

摘要专业翻译 许多研究表明青春期变化与大脑变化相关，但对于青春期时大脑究竟发生何种变化，以及青春期是否开启标志着青少年期特征的大脑结构重塑，目前尚缺乏清晰认识。在本研究中，研究人员利用ABCD研究（Adolescent Brain Cognitive Development，青少年大脑认知发展研究）中数千名9-14岁参与者的三个纵向波次的结构性磁共振成像（structural MRI）数据，比较了年龄匹配的、已到达或未到达主要青春期里程碑（女性为初潮menarche，男性为变声fonarche，即声音低沉）的儿童之间的大脑变化。研究发现，仅到达该里程碑的儿童表现出广泛的皮层表面积（cortical surface area）和皮层下体积（subcortical volume）的收缩。这种收缩在女性中更为显著，与既往关于性腺激素调节神经元精细化的证据一致。研究结果表明，到达青春期而非到达特定年龄，开启了大脑结构发育的青少年阶段。

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一、研究背景与问题

青春期是身体发生显著变化、获得生殖能力的重要时期，但大脑在青春期如何变化以获得相应的心理能力，长期以来缺乏清晰认识。既往科学研究始终未能发现青春期状态与执行功能之间存在明确关联。许多研究通过检验年龄校正后的大脑结构神经影像标志物与青春期状态测量值（如激素水平、分期、时相、速率）之间的相关性来探索青春期大脑变化，但结果并不一致。这类数据驱动的研究方法忽视了以下事实：激素在大脑中的近端效应并不会立即转化为长期的结构变化，因此需要关于青春期如何调节持续结构可塑性的先验假设。动物研究表明，青春期并非标志着即刻达到成人水平的神经成熟，而是标志着贯穿整个青少年期的神经发育组织窗口。此外，青少年大脑结构变化与年龄的相关性强于与青春期标志物的相关性，导致许多青少年大脑理论将青少年期视为年龄的后果而忽视青春期的作用。因此，需要明确检验青春期这一事件是否开启了人类大脑结构发育的青少年阶段。

二、研究内容与结论

研究人员利用ABCD研究（Adolescent Brain Cognitive Development，青少年大脑认知发展研究）中数千名9-14岁参与者的三个纵向波次的结构性磁共振成像（structural MRI）数据，以初潮（menarche，女性首次月经）和变声（fonarche，男性声音低沉）作为青春期里程碑事件，比较了年龄匹配的、已到达或未到达青春期里程碑的儿童之间的大脑结构变化。研究发现，仅到达里程碑的儿童表现出广泛的皮层表面积（cortical surface area）收缩和皮层下体积（subcortical volume）变化，且女性中的收缩更为显著。研究结果表明，到达青春期而非到达特定年龄，开启了大脑结构发育的青少年阶段。这一发现支持青春期对应大脑发育转折点的理论，为理解青春期如何引发大脑发育轨迹的显著变化提供了新视角。

三、关键技术与方法

研究人员使用ABCD研究（Adolescent Brain Cognitive Development，青少年大脑认知发展研究）数据发布5.0版本的数据，该研究于2017-2018年从美国21个站点招募了超过10,000名9或10岁儿童，进行年度青春期发育评估和双年度MRI大脑扫描。皮层表面积测量来自mri_y_smr_area_dsk.csv文件，使用Desikan-Killiany图谱（Desikan-Killiany atlas）测量34个皮层分区（每半球）的面积；皮层下体积测量来自mri_y_smr_vol_aseg.csv文件。青春期测量使用家长/照护者报告：女性通过是否开始月经来判断，男性通过声音是否明显变低沉来判断。研究人员采用最优完全匹配算法（optimal full-matching algorithm，MatchIt R包实现）进行年龄匹配，使不同青春期状态组之间的平均年龄和评估间隔时长无显著差异。研究共进行400项分析，采用Bonferroni校正阈值p<0.0001。

四、研究结果

假设检验#1：青春期后皮层表面积收缩。 研究人员比较了从第3年至第5年（年龄12-14岁）期间全程处于里程碑前或里程碑后的儿童的两年度加权平均皮层表面积变化。结果显示，里程碑后的儿童在两年间表现出广泛的皮层表面积收缩，而里程碑前的儿童在相同两年间未表现出明显的皮层表面积收缩。收缩在初潮后女孩中比变声后男孩中更广泛且幅度更大。

假设检验#2a：初潮后皮层下结构收缩。 与皮层表面积在青春期里程碑前已停止增长不同，皮层下体积往往持续显著增长直至青春期。这种增长在变声前男孩中最为明显，其海马（hippocampus）和下丘脑（hypothalamus）表现出显著增长。初潮前女孩的这些结构增长较少，但尚无显著收缩。到达里程碑后的儿童表现出较少的平均增长和/或较多的平均收缩。在男性中，这意味着增长减缓但仍无显著收缩；在女性中，这意味着显著收缩且不再有显著增长。

假设检验#2b：初潮时的皮层下生长停滞与变声时的生长突增。 在10-12岁和12-14岁两个时间段中，基线时处于初潮前、两年后到达初潮的女性，其两年皮层下生长量少于未到达初潮的初潮前女性，在海马和丘脑（thalamus）中差异经Bonferroni校正后显著。值得注意的是，初潮标志着双侧丘脑的生长停滞而不论时相早晚，但较早初潮仅标志着右侧海马的生长停滞，而较晚初潮仅标志着左侧海马的生长停滞。在基线时处于变声前的男性中，两年后到达变声者比未到达者表现出更多的皮层下生长，尤其在右侧杏仁核（amygdala）和双侧下丘脑。右侧杏仁核的生长突增仅见于较早变声，而较晚变声未见此效应。

五、讨论与结论

研究人员认为，本研究提供了具体证据表明到达青春期里程碑的儿童也到达了其大脑结构发育的里程碑。初潮和变声均标志着广泛的皮层表面积收缩的开始，且与年龄无关，初潮后的收缩比变声后更为显著。皮层下结构在青春期前持续扩张，但到达初潮标志着皮层下生长的停滞并使其转向收缩，而到达变声则标志着皮层下生长的突增，随后才减速并转向收缩。这些发现支持青春期对应大脑发育转折点的理论，这一转折点并非仅通过年龄增长即可达到。

关于青春期如何开启这一阶段，研究人员讨论了雌激素结合皮层ERβ受体以去噪和调谐皮层的假说，但该假说无法解释男性青春期（主要涉及雄激素性ERα和AR结合）如何触发皮层表面积收缩。研究人员提出，皮层下结构的调谐可能启动了皮层精细化的进程，新的皮层下对社会复杂世界的倾向促使青春期个体在探索如何应对时开启皮层精细化阶段。

研究人员指出，变声作为男性青春期里程碑的测量本质上不如初潮可靠，但鉴于其他男性青春期标志物（如睾丸增大、首次射精、精子产生）在ABCD研究中的不可用性或报告不可靠性，变声是可行且有用的男性对应测量。研究的主要局限包括样本量的严格限制、未控制位点差异及心理身体健康和社会因素、未匹配骨龄等。研究人员强调，本研究首次验证了青少年大脑结构重塑的开始可以被归类于“青春期”这一总称之下，青春期不仅标志着身体结构的新变化，也标志着大脑结构新变化的开始。