《Chemico-Biological Interactions》：Mechanism of Fluoride-Induced Neurotoxicity: Dissecting a Multi-Target Organelle Signaling Network
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摘要氟化物是一种广泛分布的环境污染物，过量暴露已被证实与不良神经结局相关。然而，氟化物诱导神经毒性的潜在机制仍未被完全阐明。在本综述中，我们整合现有证据，提出了一个多水平、多靶点的氟化物诱导神经毒性机制框架。我们重点指出，氟化物并非通过孤立的途径发挥神经毒性作用，而是通过协同
摘要
氟化物是一种广泛分布的环境污染物，过量暴露已被证实与不良神经结局相关。然而，氟化物诱导神经毒性的潜在机制仍未被完全阐明。在本综述中，我们整合现有证据，提出了一个多水平、多靶点的氟化物诱导神经毒性机制框架。我们重点指出，氟化物并非通过孤立的途径发挥神经毒性作用，而是通过协同破坏多种细胞器来实现的，尤其是线粒体、内质网（ER）和溶酶体。这些细胞器的功能障碍通过细胞器间的串扰信号汇聚，导致能量代谢障碍、钙稳态失调、蛋白质折叠缺陷以及溶酶体降解功能受损。我们进一步确认氧化应激是一个核心的整合性中继站和放大器，将细胞器功能障碍与下游病理过程联系起来，包括神经炎症、神经元细胞死亡和突触功能障碍。新兴证据还表明，表观遗传重编程——包括DNA甲基化异常和非编码RNA网络重塑——参与了长期基因表达的改变。这些分子和细胞层面的紊乱最终汇聚于神经发生受损、突触功能障碍和认知缺陷。最后，我们讨论了当前的局限性，包括对高剂量实验模型的依赖，并提出了未来的研究方向，强调采用多靶点策略恢复细胞器稳态和氧化还原平衡。这一整合性框架为氟化物诱导的神经毒性提供了全面的视角，并可能促进更有效干预策略的开发。
引言
氟化物是环境中人类接触的主要氟形式（Milgrom等，2014）。人体氟化物暴露来自多种来源和途径，包括摄入天然存在或经氟化的饮用水、从含氟食品和饮料（如茶）中获取膳食氟，以及职业性吸入铝冶炼、磷酸肥生产、燃煤及相关工业过程中产生的气态或颗粒态氟化物（Johnston和Strobel，2020）。全球约1.8亿人可能暴露于超过世界卫生组织（WHO）1.5 mg/L指南值的地下水氟浓度之下，其中贵州、山西和内蒙古等热点地区浓度超过8 mg/L（He等，2020；Podgorski和Berg，2022）。重要的是，外界环境中的氟化物浓度并不能直接代表全身可用的剂量，后者还受到摄入水平、饮食条件、化学形式以及影响氟化物吸收、分布和消除的生理因素的进一步影响（Gillespie等，2022）。水溶性氟化物易从胃肠道吸收，而富含钙的饮食可降低氟化物的生物利用度（Mulualem等，2021）。
在全身吸收后，血脑屏障（BBB）虽然限制但不能完全阻止氟化物进入中枢神经系统（CNS）（?wiere??o等，2023）。氟化物已在人体脑脊液和胎儿脑组织中被检测到（Singer等，1967；Grandjean，2019）。在啮齿动物中，脑氟含量呈现剂量依赖性和时间依赖性模式：断奶后大鼠暴露八个月表现出剂量依赖性的增加，而小鼠从断奶期开始暴露后，42周的脑氟水平高于12周。较低的脑-血浆氟比值表明CNS渗透受限而非血脑屏障功能完整（Whitford等，2009；Lu等，2019）。氟化物穿越生物膜通常被认为主要通过被动扩散进行；然而，其穿越完整血脑屏障的确切机制仍不确定（Zohoori和Buzalaf，2022；?wiere??o等，2023）。这应与氟化物诱导的血脑屏障破坏相区分，后者可能在持续或过量暴露期间继发性地增加通透性（Zhao等，2026）。
先前的流行病学证据已将氟化物暴露与神经损伤联系起来（Jin等，2024）。一项涵盖超过70项横断面研究的更新荟萃分析报告称，居住在高氟地区儿童的合并智商下降为5-7分，在低于2 mg/L的水氟浓度下即可检测到剂量-反应关系（Taylor等，2025）。前瞻性出生队列已将推断从生态层面转向个体层面：墨西哥ELEMENT队列将母亲尿液氟化物与后代4岁及6-12岁时的普通认知指数评分降低联系起来（Bashash等，2017）。加拿大MIREC队列在氟化物浓度低于0.7 mg/L的加氟市政地区重现了这一关联，且效应受胎儿性别调节（Green等，2019）。中国四川和贵州的队列记录了类似的缺陷，同时伴有注意缺陷多动障碍样行为几率升高和语言理解能力降低（Lou等，2021；Choi等，2015）。尽管产前和儿童期暴露是氟化物诱导神经毒性研究的重要组成部分，本综述重点聚焦于在实验环境和发育阶段中反复出现的分子和细胞机制，而非对某一特定发育窗口的系统综述。
实验神经毒理学平行地编目了在氟化物暴露的啮齿动物、斑马鱼和神经元培养物中反复出现的一系列损伤模块（Yang等，2026）。这些包括线粒体生物能量学衰竭、由Nrf2抑制和NOX4诱导驱动的氧化还原失衡、PERK/IRE1α介导的未折叠蛋白反应激活、NLRP3炎症小体启动伴小胶质细胞M1极化、BDNF/TrkB下调伴树突棘修剪，以及异常的自噬通量最终导致凋亡、铁死亡或焦亡——具体取决于剂量和脑区（Pal等，2023）。每个模块均被单独综述，产生了碎片化的文献，其中氧化应激、内质网应激和神经炎症通常被呈现为平行而非相互锁定的现象。
本综述从三个方面弥补了这一空白。首先，为确保系统识别相关证据，检索了PubMed和Web of Science在2026年5月之前发表的文献。检索词结合了氟化物相关术语（"fluoride"、"sodium fluoride"、"NaF"和"fluorosis"）与神经学术语（"brain"、"nervous system"、"neurotoxicity"、"intelligence"、"memory"和"cognition"）以及机制相关术语（"mitochondria"、"endoplasmic reticulum"、"lysosome"、"autophagy"、"oxidative stress"、"neuroinflammation"、"epigenetics"、"neurogenesis"和"synapse"）。直接研究氟化物相关神经效应或潜在机制的原始人体、动物和体外研究被视为主要证据，而相关综述和基础机制研究则用于提供生物学背景。与神经结局无关或缺乏机制相关性的研究被排除。先通过标题和摘要筛选记录，再对潜在相关研究进行全文评估。其次，我们构建了一个多靶点细胞器信号网络框架，绘制了氟化物引发的亚细胞结构损伤（涉及线粒体、内质网和溶酶体）、分子失调（涉及氧化应激、神经炎症和表观遗传学）以及下游功能缺陷之间的相互联系。第三，我们表明阐明这一整合性框架不仅能增进我们的机制理解，还揭示了减轻氟化物诱导神经损伤的潜在治疗靶点。
章节摘要
能量代谢的破坏
神经元的能量预算对氟化物特别脆弱，因为大脑消耗约20%的静息氧气，却几乎不储存葡萄糖，使得从糖酵解到氧化磷酸化的每一步都可能成为瓶颈。氟化物可破坏该通路的多个组分，产生层级性的生物能量学崩溃而非单一限速性损伤（Padamsey和Rochefort，2023）。
氟化物暴露通过……破坏海马葡萄糖代谢
氧化损伤与氧化还原失调
线粒体是细胞内活性氧（ROS）的主要来源，在氟化物诱导的神经毒性中，ROS是氧化应激的关键指标（Qiu等，2025）。正常情况下，少量ROS在线粒体呼吸过程中产生，但能被抗氧化系统高效中和（D'Autréaux和Toledano，2007）。氟化物暴露从多个环节破坏这种平衡。呼吸链复合物的损害促进电子泄漏并增强氧的单电子还原（
结论与展望
全身吸收后，氟化物可进入中枢神经系统，尽管血脑屏障具有限制性功能，并随后通过同时或顺序破坏多种细胞器和分子网络来发挥神经毒性作用。
线粒体是一个主要的亚细胞靶点。氟化物抑制电子传递链复合物和三羧酸循环酶，破坏线粒体动力学，并诱导生物能量功能障碍和过量ROS产生。氟化物还触发
CRediT作者贡献声明
巴岳：监督、项目管理、资金获取。周国宇：写作——审阅与编辑。严溪：数据整理。余方方：数据整理。杜若：数据整理。李清源：写作——原稿撰写。杜雨辉：写作——原稿撰写。曾宇婷：写作——审阅与编辑、调查研究。程怡：数据整理
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能影响本文所述工作的竞争性经济利益或个人关系。
资金支持
本工作获得了国家自然科学基金（82574219、42577496、82003401）、国家卫生健康委员会出生缺陷预防重点实验室开放研究基金（NHCKLBDP202504）、河南省自然科学基金（262300421154、252300420086）、河南省科技厅研究项目（262102310226）以及河南省高校青年骨干教师培养项目的支持。
利益冲突声明
? 作者声明他们没有已知的可能影响本文所述工作的竞争性经济利益或个人关系。
李清源 | 杜雨辉 | 曾宇婷 | 程怡 | 杜若 | 严溪 | 余方方 | 巴岳 | 周国宇
郑州大学公共卫生学院环境卫生学系，河南郑州，450001，中国
