用于创伤性脑损伤区域性及可重复轻度低温疗法的植入式可降解水凝胶蒸发冷却器

《Biomaterials》：Implanted and Degradable Hydrogel Evaporative Cooler for Regional and Repeated Mild Hypothermia Therapy of Traumatic Brain Injury

　　一项生物相容、可降解的水凝胶冷却器实现了区域性的、可重复的温和低体温，并能精确控温。重复性局部冷却可提供持久的神经保护，并在长达28天内改善功能恢复。3天间歇性冷却方案是一种促进创伤性脑损伤后神经修复的有前景策略。重复性低体温促进了前体样细胞反应、突触保留和炎症消退，从而激活神经修复级联反应。引言创伤性脑损伤（TBI）是一项全球性公共卫生挑战，具有较高的死亡率和患病率。据估计，全球每年约有5000万新发TBI病例，其中中国的TBI患者数量位居前列。TBI的病理生理过程包括两个阶段：原发性损伤和继发性损伤。原发性损伤瞬时发生，往往留给有效干预的时间十分有限；相比之下，继发性损伤会引发复杂的病理级联反应，导致暂时性或永久性的神经功能缺损，如行为异常、认知下降和记忆障碍。尽管TBI的急性期管理策略已取得进展，但能够有效促进神经发生并改善长期功能结局的治疗手段仍然稀缺。TBI相关的高致残率主要归因于继发性损伤对神经网络的进行性破坏以及内源性修复机制失调。因此，寻找能够减轻继发性损伤并调动内源性修复通路的安全有效干预措施，对于推进TBI治疗至关重要。治疗性低体温通过降低脑代谢率和耗氧量，增强脑组织对低氧的耐受性，从而改善TBI预后。全身性低体温通常通过物理冷却方法实现，例如使用降温毯、冷却头盔或冰袋。然而，全身性低体温在温度控制和复温方面缺乏精确性，并常伴随严重并发症。多项大规模临床试验表明，全身性低体温未能改善患者结局，反而可能因引发低血压、肺部感染和凝血障碍而增加死亡率。因此，其临床转化仍然有限。区域性低体温由此成为一种更安全、更可行的替代方案。它通过直接靶向受损脑组织，恢复了基于冷却的神经保护的临床潜力。现有的区域性低体温策略，如化学冷却、硬膜外冷却导管、局部冰盐水灌注以及头颈部降温，存在诸多缺陷，包括温度控制不稳定、手术复杂度高、感染风险大和技术门槛高等问题。这些挑战阻碍了安全、精确且可持续的脑灶部冷却的实现。因此，迫切需要一种区域性、精确、可重复、可控且响应迅速的颅内温度调节平台，以实现真正有效的低温神经保护。为此，我们开发了一种可植入的软质可降解水凝胶微通道蒸发冷却器，用于实现TBI治疗中的区域性和可重复性温和低体温。该装置通过微通道内水的蒸发实现快速局部散热，从而允许在损伤部位进行精确的温度调节。当其与水膜直接接触放置时，可在不引起全身不良反应的情况下，将目标脑区维持在33 ± 0.5 °C的治疗温度。重要的是，我们提出了一种可重复的低体温策略，支持多轮受控冷却，并与继发性脑损伤的进展相匹配。这一方案的设计依据如下：首先，NABIS:H II等临床试验报告指出，33 °C的早期全身性低体温持续48小时未能改善6个月时的结局，这表明限制因素并非单纯的冷却时长，而是传统方法的全身性副作用和精度不足。其次，炎症、凋亡和胶质细胞激活等关键病理级联反应在实验性TBI模型中至少持续72小时，界定了一个关键的治疗窗口。第三，在动物研究中长时间持续低体温并不可行，因为长期麻醉会带来风险；而单次短时间冷却只能产生短暂效果，无法充分覆盖持续较久的继发性损伤级联反应。为在维持72小时治疗窗口全程累积覆盖的同时克服上述挑战，我们采用了连续三天、每天4小时的间歇性冷却方案。这一基于临床需求的探索性策略既覆盖了继发性损伤的急性期，又避免了全身性并发症和麻醉负担。利用该方案，我们探讨了重复性区域低体温是否能在大鼠TBI模型中改善结局。我们的结果支持了这一方法的可行性，并提供了对其潜在机制的洞察。结果与讨论图1a和图1b展示了水凝胶微通道冷却器的结构，由平行的进、出液通道和一个蛇形蒸发区组成。在微通道内同时泵入氮气和水流，热量通过相变冷却和强制对流散热的组合被移除，其中蒸发作用显著增强了整体冷却能力。与基于全氟化碳的有机溶剂相比，水具有更优异的性能。结论综上所述，我们提出了一种用于TBI神经保护的区域性和可重复性温和低体温策略，并开发了一种可降解的水凝胶微通道蒸发冷却器以实现这一理念。该系统能够在靶向脑区范围内实现精确、稳定且可恢复的温度调节，克服了传统全身性低体温的关键局限。我们的结果表明，该策略通过减轻继发性损伤、抑制……从而实现有效的神经保护。试剂与材料制备所有溶液时使用去离子水。壳聚糖（脱乙酰度91.7%，粘度45 mPa·s）购自商业供应商。丙烯酸（AA，阿拉丁，A434196）、九水合硝酸铝（上海试剂，80003661）、N,N'-双(丙烯酰)半胱胺（BACA，阿拉丁，N304128）、2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基丙基苯酮（光引发剂，阿拉丁，H137984）以及L-半胱氨酸（阿拉丁，C108237）均为分析级试剂。生理盐水（0.9%……）CRediT作者贡献声明Kang Liu：审阅与编辑、监督、获取研究经费、形式化分析、概念构思。Guoyi Gao：审阅与编辑、监督、获取研究经费、形式化分析、概念构思。Tao Qiu：调查研究。Zhe Chen：调查研究。Jianning Xu：方法学、调查研究。Ming Li：方法学、调查研究。Jiangxu Gu：初稿撰写、方法学、调查研究。Fei Niu：初稿撰写、方法学、调查研究。利益冲突声明作者声明，他们没有已知的、可能影响本文所报告工作的竞争性财务利益或人际关系。数据可用性声明数据可根据要求提供。竞争性利益声明作者声明，他们没有已知的、可能影响本文所报告工作的竞争性财务利益或人际关系。致谢本研究得到了中国国家重点研发计划（批准号：2021YFA1202400 和 2023YFC2410605）的支持。示意图使用 BioRender.com 制作。Fei Niu | Jiangxu Gu | Ming Li | Jianning Xu | Zhe Chen | Tao Qiu | Guoyi Gao | Kang Liu