肺容量充盈可减缓肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者的肺功能衰退，并延长其生存期

《Journal of Neuro-Ophthalmology》：Lung Volume Recruitment Slows Pulmonary Functional Decline and Prolongs Survival in ALS

　　**背景与目的：**目前很少有研究探讨肺容量招募（LVR）对肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者的长期影响。本研究旨在明确LVR对呼吸功能（目的1）和生存期（目的2）的影响。

**方法：**本研究为一项回顾性队列研究，纳入了2015年至2020年间因ALS入住医院并接受LVR治疗的患者。对于目的1，每3个月评估一次LVR治疗前后用力肺活量（%FVC）的纵向变化。对于目的2（生存期研究），还收集了患者的性别、发病年龄、诊断延迟时间、LVR治疗持续时间以及ALS亚型的数据。

**结果：**共有79名患者接受了LVR治疗（目的2），其中48名患者提供了LVR治疗前后的%FVC数据（目的1）。在呼吸功能的长期影响方面（目的1），LVR治疗前%FVC平均每月下降约2%，在第12、9和6个月时下降幅度显著（P < 0.001）。LVR治疗结束后，下降速度减缓至每月不到1%，在第3、6、9和12个月时未见显著下降。在目的2中，接受LVR治疗6个月及以上的患者比治疗时间较短的患者具有更长的生存期。多变量Cox回归分析显示，LVR治疗时间≥6个月是一个预后因素（风险比[95%置信区间] = 0.42 [0.19-0.96], P = 0.04）。

**讨论与结论：**这些发现表明，持续进行LVR可能与ALS患者的%FVC下降速度减慢和生存期延长有关。需要进一步的前瞻性研究来验证这些结果。

**视频摘要可获取地址：**在对NMD患者进行3个月随机对照试验（RCT）后，15名患者根据随访时间被分为两组：一组为随访时间小于6个月的患者（实际随访时间≤3个月），另一组为随访时间大于6个月的患者。主要结果是从开始LVR治疗到死亡或数据被审查的时间。死亡结果通过患者的电子病历或电话联系得到确认。最后一次随访时间定为2022年12月31日。

**统计分析**

**目的1 评估：LVR对长期%FVC减少的影响**
随时间检查了%FVC的变化。%FVC的变化（Δ%FVC）被定义为某个月（X月）的%FVC与开始LVR治疗时的%FVC之间的差异。

Δ%FVC = X月时的%FVC – 开始LVR治疗时的%FVC

由于存在缺失数据，我们使用线性混合效应回归模型来分析长期的Δ%FVC。

**目的2 评估：LVR对生存的影响**
生存时间被定义为从开始LVR治疗到死亡的时间。对于在随访结束时生存状态未知的患者，生存时间在最后一次确认生存的日期被审查。生存曲线使用Kaplan-Meier方法估计，组间差异使用log-rank测试进行评估。使用Mann-Whitney U测试比较各组。多变量Cox回归分析用于研究生存与预后因素之间的关联，包括发病年龄、诊断延迟、ALS亚型、性别以及患者是否进行了超过6个月的LVR治疗。

分析时显著性阈值设定为P<.05，使用的是IBM-SPSS Statistics Version 29（IBM，美国阿蒙克）。

**结果**

**目的1 评估：LVR对长期%FVC减少的影响**
在最初符合目的1评估条件的61名患者中，有13名在开始LVR治疗时已经使用了无创正压通气（NPPV），因此被排除在外。因此，共分析了48名患者；人口统计数据见表1。患者中包括21名男性（43.8%）和27名女性（56.2%）。开始LVR治疗时的平均年龄为63.7±11.1岁。此时的平均FVC为1.78±0.91升，FVC（%预测值）为61.4±26.3%。最大吸气容量（MIC）为2.64±1.00升，平均MIC-FVC差值为0.85±0.57升，表明LVR治疗时肺部的被动充气量约为1升。Δ%FVC值见图3。

*Bonferroni事后检验：差异显著（P<.05）。FVC：用力肺活量；LVR：肺容量 recruiting。*

**图3.** 在开始LVR治疗前后的1年内Δ%FVC的变化。

**表1.** 开始LVR治疗的患者的人口统计数据（n=48）
- 年龄
- 开始LVR治疗时：63.7±11.1岁
- 已经使用NPPV：17（35.4%）
- 使用LIC训练器：8（16.6%）
- FVC（%预测值）：61.4±26.3
- FVC（升）：1.78±0.91
- MIC（升）：2.64±1.00
- MIC-FVC（升）：0.85±0.57

平均Δ%FVC在-12个月时为24.07±30.7%，-9个月时为18.01±11.1%，-6个月时为18.12±11.1%，-3个月时为8.29±10.8%，3个月时为1.68±15.9%，6个月时为-3.85±11.8%，9个月时为-1.63±12.8%，12个月时为-8.07±18.7%，相对于开始LVR治疗时的基线值（表2）。在开始LVR治疗之前，%FVC的下降率约为每月2%。开始LVR治疗之后，%FVC的下降趋势显著放缓，每月下降幅度小于1%。混合效应建模结合Bonferroni事后检验显示，在-12个月、-9个月和-6个月时下降显著（所有P<.001），但在3个月、6个月、9个月和12个月时与基线相比没有显著差异。

**表2.** 随时间相对于基线的%FVC变化**
- 时间点 | 平均Δ%FVC ± 标准差
- --- | ---
- -12个月 | 24.07±30.7%
- -9个月 | 18.01±11.1%
- -6个月 | 18.12±11.1%
- -3个月 | 8.29±10.8%
- 3个月 | 1.68±15.9%
- 6个月 | -3.85±11.8%
- 9个月 | -1.63±12.8%
- 12个月 | -8.07±18.7%

**目的2 评估：LVR对生存的影响**
表3提供了79名患者的人口统计和临床特征。其中41名为男性（51.9%），38名为女性（48.1%），发病平均年龄为59.9±11.9岁，诊断平均年龄为62.2±11.9岁。开始LVR治疗时的平均年龄为63.2±10.8岁。63名患者（79.7%）为肢体型ALS，16名（20.3%）为球部型ALS。平均诊断延迟时间为27±27.8个月。在LVR治疗持续时间≥6个月的36名患者中，12名患者在随访期间去世，14名患者在观察期结束时仍然存活。其余10名患者因无法继续随访而数据被审查；对于这些患者，生存时间在最后一次确认生存的日期被审查。在LVR治疗持续时间<6个月的43名患者中，15名患者去世，7名患者在随访结束时仍然存活。剩余的21名患者也因随访不完整而在最后一次确认生存的日期被审查。没有报告潜在的生命威胁性不良事件，如气胸。接下来，为了评估LVR对生存的影响，将接受LVR治疗的79名ALS患者根据随访时间分为两组：随访时间小于6个月的患者和随访时间大于6个月的患者。随访时间较短（<6个月）主要是由于搬家、寻求第二意见或机构化等原因。两组在发病年龄、诊断年龄、开始LVR治疗时的年龄以及开始LVR治疗时的%FVC方面没有显著差异（表3）。

**表3.** 目的2评估的患者临床特征和临床过程**
- 基线特征（n=79）
- LVR治疗≥6个月（%）：36
- LVR治疗<6个月（%）：43
- 男女比例：41：38
- 发病年龄：59.9±11.9岁 vs 57.0±12.3岁
- 诊断年龄：62.2±11.9岁 vs 59.3±12.4岁
- 开始LVR治疗时的年龄：63.2±10.8岁 vs 60.9±11.3岁
- 发病部位：肢体型（63 vs 33）vs 球部型（16 vs 3）
- 诊断延迟时间：27±27.8个月 vs 27.2±28.8个月 vs 26.8±26.9个月
- 已经使用NPPV：25 vs 10 vs 15

单变量分析和Kaplan-Meier曲线显示，与LVR治疗<6个月的患者相比，LVR治疗≥6个月的患者生存期显著延长（P=.042）（图4）。估计的平均生存时间分别为LVR治疗≥6个月的组为2407.7天（95% CI：1860.1-2955.2天），LVR治疗<6个月的组为1364.8天（95% CI：977.8-1751.8天）。生存时间的亚组分析见表4。发病年龄<65岁、诊断延迟≥12个月的LVR治疗肢体型ALS患者平均生存时间和中位生存时间较长。由于事件较少，球部型ALS患者的中位生存时间无法估计。

**图4.** 根据LVR治疗持续时间<6个月 vs ≥6个月分层的79名ALS患者的Kaplan-Meier生存曲线。

**表4.** 根据临床因素分层的平均生存时间和中位生存时间**
- 因素 | 平均生存时间（天）± 标准差（95% CI） | 中位生存时间（天）± 标准差（95% CI）
- LVR治疗<6个月 | 1364.8±197.5 vs 1396.0±2307.0
- LVR治疗≥6个月 | 2407.7±279.3 vs 2307.0±368.7
- 发病年龄≥65岁 | 1834.0±230.7 vs 1834.0±2286.1
- 诊断延迟≥12个月 | 2205.1±267.8 vs 1680.2

**多重Cox回归分析**
包括是否连续进行LVR治疗≥6个月、发病年龄≥65岁、诊断延迟≥12个月、ALS亚型以及性别等因素，结果表明仅LVR治疗≥6个月是ALS患者生存的预后因素（风险比[95% CI]=0.42 [0.19-0.96]，P=.04）（表5）。

**讨论**
本研究 investigated LVR 对 FVC 和生存预后的影响。在目的1的评估中，LVR 治疗后超过1年，%FVC 的下降速度减缓。在目的2的评估中，持续 LVR 治疗 ≥6 个月的患者比治疗 <6 个月的患者生存时间更长。据我们所知，这是首次展示 LVR 在 ALS 中的长期效果的研究。
在目的1的评估中，我们假设 LVR 可能会减缓 ALS 患者的 FVC 下降速度，这一假设基于 LVR 能够减缓 Duchenne 肌营养不良和多发性硬化症患者 FVC 下降的报道。12,13 我们的结果显示，即使在 ALS 患者中，LVR 治疗后 1 年内 FVC 的下降速度也有所减缓。本研究开始 LVR 治疗前的平均每月 FVC 下降率为 2%，与之前报道的 ALS 患者的平均每月 FVC 下降率 2.7% 相似。5 换句话说，本研究之前的研究中描述的呼吸功能下降趋势与本研究的趋势相似。另一项针对 NMD 患者的 LVR 的 3 个月随机对照试验（RCT）报告称，虽然最大吸气容量（MIC）有所改善，但 FVC 没有显著差异。15 他们的研究和我们的研究的不同之处在于，他们的研究中 76 名分析患者中有 51 名患有其他类型的 NMD，且 MIC-FVC 范围为 0.41 至 0.47 升。而在我们的研究中，由于研究对象仅限于 ALS 患者，因此无法直接与他们的结果进行严格比较。然而，我们的研究中 MIC-FVC 为 0.85 升，表明 LVR 治疗可能实现了更多的被动肺充气。鉴于 LVR 可以充气塌陷的肺泡并改善肺不张，MIC-FVC 值可能是 LVR 效果的一个指标。本研究的结论是，仅针对 ALS 患者的少数研究中，LVR 具有抑制 FVC 下降的效果，即使与评估 NMD 患者的其他研究相比也是如此。

在目的2的评估中，基于目的1的结果，我们研究了长期门诊 LVR 治疗是否影响生存结果。结果显示，接受 LVR 治疗 ≥6 个月的患者生存时间更长。这个截止值基于 Sheers 等人进行的 NMD 患者 LVR RCT 中使用的 3 个月随访时间。15 我们将随访时间分为 6 个月作为分界点，假设更长时间的使用会带来更大的益处。虽然 LVR 治疗开始年龄 <45 岁被归类为“年轻发病”且生存时间较长，但我们基于研究表明年龄 ≥65 岁预后较差、呼吸功能下降更快的情况，使用了 65 岁作为临床相关的阈值。5,22 尽管 LVR 治疗 ≥6 个月组在观察期结束时仍有更多患者存活，但生存时间的分析使用了考虑右 censoring 的 Kaplan-Meier 估计方法。因此，组间 censoring 的差异不太可能影响整体生存比较。尽管如此，这种差异可能导致置信区间（CI）较大，在解释结果时应予以考虑。此外，LVR 也被证明是 ALS 患者生存的重要独立预测因素。很少有研究讨论 LVR 和生存的关系。一项关于 LVR 和机械通气-呼气（MI-E）的 RCT 发现两者之间没有生存差异，但指出 LVR 具有成本效益。24 本研究的结果表明，持续 LVR 治疗 ≥6 个月可能有助于减缓 FVC 的长期下降并延长生存时间。这些发现表明 LVR 可能是一种有效的呼吸物理治疗策略，值得在 ALS 患者中继续长期使用。系统评价 9 结论指出 IMT 对 ALS 患者具有长期益处，而关于 LVR 的证据仅限于一项显示短期 FVC 和 CPF 改善的交叉研究。25 换句话说，虽然 LVR 可能具有长期益处，但由于缺乏关于其长期效果的研究，我们无法对其有效性进行讨论。尽管许多先前的研究都集中在增强咳嗽力量上，14,25 我们认为咳嗽力量的增强是低容量呼吸治疗（LVR）的直接效果，这是由于最大吸气容量- Forced Vital Capacity（MIC-FVC）的增加所导致的。12 通过重新扩张塌陷的肺泡并维持肺的顺应性，LVR可能对肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者的肺功能带来长期益处。这一解释得到了我们机构的一份病例报告的支持，该报告显示长期进行LVR后，胸部CT显示下叶肺不张有所改善。26 未来的研究应确定LVR的最佳频率/强度，评估其长期有效性，并确保安全性。本研究无法调查在家进行LVR的频率或效率。如果能够达到足够的肺膨胀，即使频率较低，LVR也可能维持FVC，这表明每天使用可能并非必不可少。在本研究中未观察到严重的不良事件，如气胸或急性呼吸衰竭。可能会出现头晕、不适或血氧饱和度下降等短暂症状，但由于本研究采用回顾性设计，无法进行量化分析。研究结果表明，长期坚持LVR可能会抑制ALS患者的呼吸功能下降并延长生存时间，而不会引起重大不良影响。尽管如此，治疗方法、营养状况、护理者支持或社会经济因素的差异可能会对结果产生影响。

**局限性**
这项回顾性研究存在一些局限性。研究是在单一机构进行的，收集的信息有限（未考虑修订后的ALS功能评分量表分数和CPF）。因此，在推广研究结果时需要谨慎。此外，这是一项没有对照组或随机化的观察性研究，因此无法确定LVR与呼吸功能变化或生存期的因果关系。疾病严重程度、患者积极性或其他干预措施等潜在混杂因素可能会影响结果。此外，未测量患者在家庭环境中进行LVR的依从性。之前关于神经肌肉疾病（NMD）的综述显示，LVR的频率存在差异。16 尽管护理者接受了标准化培训，但涉及多名操作者（包括非临床护理人员）可能会带来影响一致性的变异性。虽然Aim 1评估中的所有参与者都接受了门诊物理治疗，但分析中未包括家庭中的物理活动。这些局限性应在未来的前瞻性研究中得到解决。最后，由于无法对持续进行LVR超过6个月的组进行详细分析，因此无法对超过6个月的LVR效果发表评论。

然而，即使考虑到上述因素，本研究的结果仍为ALS患者的呼吸支持提供了重要信息，这类患者的预后较差且没有治愈方法。我们相信，这些结果将有助于未来为ALS患者开发呼吸物理治疗方案。

**结论**
本研究结果表明，持续进行LVR超过6个月与ALS患者的FVC下降速度减慢及生存时间延长有关。但由于这是一项回顾性观察性研究，因此无法确定因果关系。LVR的优势在于它可以在任何地方进行。未来的前瞻性研究需要确认LVR的潜在益处，确定最佳频率和持续时间，并评估其在家庭中的使用依从性。