《Frontiers in Neurology》：Polyclonal IgG therapy in neurologic and neuromuscular disease: mechanisms of action and insights from newer therapies
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血浆来源的多克隆IgG（IVIG或SCIG）已成为自身免疫性周围神经病（包括吉兰-巴雷综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）和多灶性运动神经病）以及重症肌无力的主要治疗方法。在这些疾病中的使用量超过了所有免疫缺陷病的总和。实验室和动物研究表明I
血浆来源的多克隆IgG（IVIG或SCIG）已成为自身免疫性周围神经病（包括吉兰-巴雷综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）和多灶性运动神经病）以及重症肌无力的主要治疗方法。在这些疾病中的使用量超过了所有免疫缺陷病的总和。实验室和动物研究表明IgG对细胞免疫和体液免疫具有多种不同的作用机制。然而，IgG有效的免疫介导疾病谱在很大程度上局限于由自身抗体和/或补体介导的疾病。对临床结果的仔细分析表明，只有少数机制在生理学上具有相关性：抗独特型中和、加速IgG自身抗体的分解代谢，以及阻断补体激活和沉积。这些作用机制可能同时起作用，并对IgG的整体疗效产生协同贡献。重要的是，IgG不作为疾病修饰药物发挥作用，在慢性疾病中需要按固定间隔重复给药。本综述旨在为理解体内作用机制提供坚实基础，并为理解近期已获批和/或正在开发的新药的效果与用途提供基准。
1 引言
多克隆IgG含有大量不同特异性的IgG抗体，与由相同抗体分子组成的单克隆产品不同。血浆来源的多克隆人IgG除用于免疫缺陷抗体替代治疗外，还广泛用于自身免疫性和炎症性疾病。全球多克隆IgG消费量以每年超过6%的速度增长，2023年超过300吨。英国卫生服务数据库估计，仅用于CIDP的IgG用量即达所有原发性免疫缺陷总用量的88%，而慢性神经病的用量超过原发性免疫缺陷35%以上。在美国，CIDP、全身性重症肌无力（gMG）、MMN和GBS占IgG总用量的55%。随着具有更特异性单一作用机制的新疗法出现，对IgG最有效疾病及其最重要作用机制的临床数据进行仔细分析，有助于优化这一宝贵工具的使用。
1.1 方法与局限性
PubMed检索“Immunoglobulin”“Intravenous”和“Mechanisms”返回4391篇引用。鉴于假设、实验室方法和动物模型的多样性，无法对此类数据进行系统评价或荟萃分析。本综述基于PubMed、clinicaltrials.gov和FDA网站选出的文献，在讨论临床试验结果时重点参考Cochrane和其他系统评价，并优先采用临床结果的解释。
1.2 历史视角
血浆来源的IgG浓缩制剂最初是二战期间白蛋白工业规模生产的副产品，早期用于预防甲型肝炎、麻疹和脊髓灰质炎。1952年无丙种球蛋白血症首次报道后，开始采用皮下注射16%免疫血清球蛋白进行替代治疗，后改为每周25 mg/kg肌肉注射。直至1980年代低pH孵育及糖或氨基酸赋形剂的应用，安全的静脉注射IgG制剂才得以问世。随后偶然观察发现高剂量IVIG可迅速升高免疫性血小板减少性紫癜（ITP）患者的血小板计数，并在自身免疫性中性粒细胞减少及抗FVIII自身抗体中有效，从而推动了IVIG在抗体介导的神经肌肉疾病中的试验，包括MG、GBS和CIDP。MMN的疗效随后被确认，目前IVIG仍是MMN唯一批准的疗法。由于CIDP、MMN、MG等常见病需长期、高剂量、每月或更短间隔治疗，神经肌肉疾病已成为多克隆IgG的主要应用领域。
2 多克隆人IgG产品的制备与特性
美国FDA目前批准12种IVIG和7种SCIG产品，均从数千单位血浆中采用Cohn-Oncley冷乙醇沉淀法及其变体制备。所有产品均经pH 4孵育，含稳定剂（麦芽糖、山梨醇、甘氨酸或脯氨酸），IgG纯度>95%，IgG亚类组成与正常血浆相似，但IgA含量因产品而异。所有制剂均包括专门的病毒去除/灭活步骤，目前产品未传播已知血源性病原体。大部分IgG分子在Fc区天冬酰胺297位点携带N-连接聚糖，Fab区亦可能携带聚糖，这些糖基高度异质，可调节抗体结构与功能。部分研究者认为超唾液酸化IgG亚群通过DC-SIGN受体介导抗炎活性，但该机制主要见于特定动物模型，尚未在人体治疗中证实。质谱分析显示7种IVIG产品154个批次中不同糖型含量变异<3%。交叉研究显示不同IVIG品牌在CIDP/MMN患者中残疾评分无差异。FDA批准的适应症包括免疫缺陷、ITP、CIDP、MMN和皮肌炎，但IVIG在川崎病和GBS中虽被视为一线治疗却未获FDA批准。欧洲核心SmPC包含免疫缺陷替代治疗以及ITP、GBS、川崎病、CIDP和MMN的免疫调节适应症。AANEM 2023年共识基于I级证据推荐IVIG用于CIDP、成人GBS、MMN、皮肌炎、僵硬人综合征及MG加重期。
3 多克隆IgG的临床应用
3.1 动力学与给药途径
临床实践中CIDP、MMN等神经肌肉疾病的IgG剂量和间隔差异较大，通常为1–2 g/kg每2–4周一次。IVIG输注结束时血清浓度达峰，高剂量治疗时可超过3000–5000 mg/dL，随后2–3天因分布至细胞外液而下降约50%。平衡后IgG按一级动力学分解代谢，高剂量输注后半衰期可短至10天，而在正常水平或免疫缺陷患者300–500 mg/kg剂量后通常描述为21–28天。
3.1.1 皮下注射IgG（SCIG）
SCIG注入皮下组织后经淋巴系统吸收，约3–5天达峰，避免了大剂量IVIG的高峰，通过更频繁地给予分次剂量可维持稳态血清IgG浓度。尽管月剂量相同的稳态水平较高，但SCIG的浓度-时间曲线下面积（AUC）约低30%，因此常需增加月总剂量。SCIG全身性不良反应较少，但局部反应常见，通常可在家自行给药。透明质酸酶辅助的SCIG（fSCIG）通过预先注射重组人透明质酸酶增加皮下组织通透性，可输注更大体积和更快速率。HyQvia?获批用于免疫缺陷和CIDP，其关键试验显示疗效与安慰剂对照研究相似，但37%受试者相对此前IVIG出现功能恶化，11%产生非中和性抗透明质酸酶抗体；多数受试者偏好继续fSCIG。
3.2 不良反应与注意事项
多克隆IgG总体安全，严重不良事件罕见。系统评价报告25%–50%患者经历不良反应，但≤10%输注中发生，常见头痛、乏力、寒战、发热、肌痛和恶心，多为输注相关，可通过减慢输注速率和预处理预防。所有美国许可产品均带有FDA“黑框警告”，涉及血栓形成、肾功能障碍和急性肾衰竭。血栓风险主要与极高IgG水平导致的血粘度增高及促血栓因子有关，SCIG血栓并发症发生率显著降低；生产工艺去除活化FXIa后血栓事件减少。肾并发症主要见于蔗糖稳定的冻干IVIG，改为氨基酸稳定剂后发生率下降。无菌性脑膜炎在1994年报道中发生率11%，偏头痛史者更高，近年综述报告较少。输血相关急性肺损伤（TRALI）和溶血罕见但可严重，估计轻微溶血发生约1.6%，严重事件危险因素包括非O血型、高剂量及基础炎症状态。总体上严重血栓、肾衰竭和溶血事件在规范使用下十分少见。
4 多克隆IgG在自身免疫和炎症性疾病中的作用机制
高剂量IgG被视为广谱免疫调节剂，但临床经验表明其主要对IgG自身抗体和/或补体介导的疾病有效，对细胞免疫介导的多数疾病效果有限。IgG不改变潜在免疫调节功能障碍，效果常在数周内消退，故需定期重复给药。其作用机制包括抗独特型中和、加速IgG自身抗体分解代谢和抑制补体激活。
4.1 抗独特型中和
抗体抗原结合位点称为“独特型”，针对该位点的抗体称为“抗独特型”抗体。IVIG含有大量来自健康供者的抗独特型抗体，可中和致病性自身抗体。证据包括：IVIG的F(ab’)2片段可抑制CIDP患者抗神经细胞抗体与靶细胞的结合；GBS恢复者血清中存在阻断急性期抗体与神经节苷脂结合的抗体；MMN患者抗GM1抗体与神经节苷脂的结合可被IVIG抑制；IVIG输注后循环中IgG二聚体（最可能为独特型-抗独特型复合物）增加，并与临床改善相关。酸解离二聚体可回收抗GM1、抗神经纤维和抗乙酰胆碱受体等自身抗体，进一步支持体内抗独特型中和机制。
4.2 IgG自身抗体分解代谢增加
IgG的分解代谢受可饱和的FcRn受体调控。内皮细胞通过胞饮摄入IgG后，FcRn在酸性内体与IgG结合，保护其免受降解并循环至血浆，从而维持IgG的长半衰期。高剂量IVIG使血清IgG浓度升高4倍以上，饱和FcRn，导致内源性致病性IgG自身抗体的分解代谢加速。FcRn基因敲除小鼠和FcRn突变患者中IgG半衰期极短，支持该机制。临床药效学显示CIDP和MMN患者的病情波动与血清IgG水平平行。FcRn阻断剂（efgartigimod、rozanolixizumab、nipocalimab）通过竞争性阻断FcRn降低所有IgG水平，包括致病性自身抗体，已获批用于抗AChR或抗MuSK抗体阳性的gMG，efgartigimod联合透明质酸酶亦获批用于CIDP。这些药物降低总IgG和特异性抗体滴度的幅度与临床反应之间存在一致性，表明加速自身抗体分解代谢是高剂量IgG的主要作用机制。
4.3 高剂量IgG抑制补体（C′）
补体级联通过经典途径和放大环路介导抗体效应。抗体与C1q结合启动经典途径，形成C3转化酶和C5转化酶，C3b沉积于靶表面，C5b-9膜攻击复合物（MAC）可损伤细胞膜。高剂量IgG提供过量C3b附着位点，竞争性抑制补体在靶组织上的沉积和后续活化，从而减轻巨噬细胞攻击和膜损伤。此机制在MMN、MG、GBS和皮肌炎中可能起重要作用。MMN患者血清含抗GM1 IgM，可在体外通过经典途径激活补体，IVIG可抑制该激活。补体抑制剂（eculizumab、ravulizumab、zilucopan）靶向C5，阻止MAC形成，已获批用于gMG，证明补体抑制在MG中的重要性；这些药物带有脑膜炎球菌感染风险的黑框警告。针对C1q、C1s和C3的抑制剂正处于临床试验阶段，进一步支持补体途径在免疫性神经疾病中的关键作用。
5 主要神经/神经肌肉疾病简述
5.1 CIDP
CIDP以对称性近端和远端无力、感觉障碍和腱反射减弱为特征，全球患病率估计8–9/10万。神经活检可见IgG、IgM和补体沉积，C4d和C5b-9染色阳性率高。Cochrane系统评价纳入9项随机对照试验372名参与者，IVIG较安慰剂显著改善残疾，严重不良事件频率与安慰剂无差异。IVIG与血浆交换（PLEX）疗效相似，但IVIG因使用方便、缺乏长期副作用而更常用。IVIG、SCIG及FcRn阻断剂已获批用于CIDP，但后者的临床经验有限；补体抑制剂仍在临床开发中。EAN/PNS指南强烈推荐IVIG或皮质类固醇作为初始治疗，PLEX仅获弱推荐。
5.2 结旁病
约≤10%既往归为CIDP的患者实为“自身免疫性结旁病”，临床以老年、侵袭性病程、震颤、共济失调和疼痛为特征，对IVIG反应差。其病理机制为针对郎飞结旁粘附蛋白——接触蛋白1、接触蛋白相关蛋白（CASPR1）、神经束蛋白155及泛神经束蛋白的自身抗体，主要为IgG4亚类。IgG4不激活补体且与Fc受体亲和力较低，这可能是IVIG疗效欠佳的原因。此类患者对利妥昔单抗反应良好，因为产生抗体的是保留CD20的浆母细胞。
5.3 多灶性运动神经病（MMN）
MMN表现为进行性、不对称性肢体无力，上肢受累为主，全球患病率0.6–2/10万。约三分之一至半数患者可检测到抗GM1神经节苷脂IgM抗体。IgM可高效激活补体经典途径，血清补体激活与抗体滴度和疾病活动相关。值得注意的是，PLEX对MMN无效甚至可能加重病情，高剂量IgG是唯一获批和推荐的疗法。由于致病性自身抗体可能为IgM而非IgG，降低自身抗体滴度可能不是主要机制，补体抑制在MMN中可能更为重要。
5.4 重症肌无力（MG）
MG是典型的抗体介导自身免疫病，80%–85%患者存在抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体。该抗体可通过阻断递质结合、交联受体促其内化和激活补体造成突触后膜损伤。IVIG和PLEX在总体上疗效相当，多项指南推荐根据患者和机构条件选择；但部分研究提示在抗MuSK抗体（多为IgG4）阳性患者中PLEX可能更优。FcRn阻断剂和补体抑制剂均已获批用于gMG，证实加速自身抗体分解和抑制补体是治疗的关键机制。利妥昔单抗的疗效证据尚不一致，其CD20靶向策略对已分泌抗体无效，需数周才起效。
5.5 吉兰-巴雷综合征（GBS）
GBS是一组急性单相免疫介导周围神经病，典型表现为快速进行性、上行性对称性无力，脑脊液常见蛋白-细胞分离。多数患者有前驱感染史，分子模拟被认为参与发病。IVIG和PLEX是唯一证实有效的急性期治疗，两者疗效相当，均通过快速清除致病性自身抗体起作用。EAN/PNS指南推荐尽早开始IVIG或PLEX，无优劣偏好。小规模探索性研究提示FcRn阻断剂（如efgartigimod）可快速降低IgG自身抗体水平并改善功能，但需更大规模前瞻性随机试验证实。
6 总结与结论
血浆来源的多克隆IgG对自身抗体和/或补体介导的自身免疫性疾病有效，对细胞免疫为主的疾病效果有限。其体内主要作用机制包括加速IgG自身抗体分解代谢、抗独特型中和和抑制补体激活。IgG不改变潜在自身免疫过程，因此需要长期、规律地重复给药。SCIG通过更频繁给药可维持持续治疗水平，减少治疗相关波动。多克隆IgG的优势在于同时作用于多个环节，起效迅速且不导致广泛免疫抑制。FcRn阻断剂和补体抑制剂模拟了IgG的个别机制，并在临床试验中显示疗效，但并非所有对IgG有效的患者均对这些选择性药物有反应，个别CIDP患者在转换后出现恶化。未来需要更多头对头比较研究，以阐明不同疾病中何种机制占主导，并推动精准治疗策略的发展。
