SREBF1顺式-反式调控网络：单细胞组学揭示脂肪细胞基因表达与心脏代谢疾病风险关联

《Genome Medicine》：Integration of single cell omics with biobank data discovers allele-specific trans effects of SREBF1 on adipocyte expression of nearly 100 genes

摘要

背景

鉴于肥胖在全球范围内的高发率，以及对易患肥胖的调控基因的机制性、细胞类型水平的认知尚缺乏深入理解，亟需提高我们对脂肪细胞中基因表达谱如何在反式方式下进行调控的认识——脂肪细胞是皮下脂肪组织（SAT）的主要细胞类型——以及这种调控与肥胖之间的关系。

方法

我们利用来自人类SAT活检的单细胞核RNA测序数据集，阐明心脏代谢疾病风险在SAT细胞类型中的遗传力，并鉴定存在于SAT细胞类型标志基因多个功能通路中的转录因子（TF）编码基因。我们将全基因组关联研究（GWAS）数据与表达数量性状位点（eQTL）数据整合，并针对腹部肥胖和2型糖尿病（T2D）进行多基因风险分析，以检验一个针对关键TF编码基因SREBF1的顺式调控GWAS变异体是否对脂肪细胞标志基因及其多基因风险具有等位基因特异性的反式效应。

结果

我们发现，SAT脂肪细胞标志基因周围的表观遗传位点的遗传力对腹部肥胖存在富集，且这些细胞类型标志物也在脂肪细胞功能的核心通路中富集。接着，我们发现SREBF1是这些脂肪细胞通路中最频繁的转录因子，并鉴定出rs8079321——一个腹部肥胖和T2D的GWAS变异体——在顺式水平上调控整体SAT中SREBF1的表达。我们进一步发现并在一独立SAT单细胞核RNA测序队列中验证了rs8079321的GWAS风险等位基因在顺式水平上影响脂肪细胞中SREBF1的表达，并在反式水平上影响89个SAT脂肪细胞标志基因。最后，我们通过展示这89个反式基因在UK生物样本库中按rs8079321风险等位基因分层的腹部肥胖和T2D多基因风险评分存在差异，证明了这种反式效应延伸至多基因风险层面，表明在细胞类型水平上存在广泛的顺式介导的反式效应对常见心脏代谢疾病（CMDs）的影响。

结论

我们发现，SAT主转录因子SREBF1以等位基因特异性的方式反式调控近一百个脂肪细胞标志基因的表达谱，这一发现表明，通过整合单细胞组学与生物样本库数据，可以鉴定人类反式-eQTL基因。