内皮STING-MYH9-P选择素轴驱动创伤性脑损伤后继发性脑血管血栓炎症并损害血脑屏障完整性

《Journal of Neuroinflammation》：Endothelial STING promotes NET-associated thromboinflammation via the MYH9–P-selectin axis after traumatic brain injury

　　

摘要

创伤性脑损伤（TBI）会引发继发性损伤，包括脑微血管内的血栓炎症反应，这些反应导致血脑屏障（BBB）破坏和微循环功能障碍。然而，驱动这一过程的内皮机制仍知之甚少。在此，我们鉴定出内皮刺激干扰素基因（STING）作为创伤后脑血管血栓炎症的调节因子。单细胞RNA测序和人类TBI组织分析显示，内皮STING上调与炎性内皮表型及中性粒细胞黏附相关。在受控皮层撞击小鼠模型中，TBI引发了中性粒细胞黏附、中性粒细胞胞外陷阱（NET）形成、血小板激活和纤维蛋白沉积，导致BBB破坏和皮层微循环障碍。全局STING缺陷减轻了TBI诱导的血小板激活，而全局STING缺陷和脑血管内皮特异性STING敲低均减少了NET相关的血栓炎症、维持了BBB完整性并改善了皮层灌注。在机制上，内皮STING与MYH9相互作用，促进MYH9依赖的P-选择素动员和释放，从而增强内皮-中性粒细胞相互作用和NET形成。值得注意的是，STING驱动的NET诱导主要依赖于P-选择素，而非经典的I型干扰素信号通路。药理学阻断P-选择素或抑制MYH9减轻了脑血管血栓炎症、减少了BBB破坏和脑低灌注，并改善了TBI后的功能预后。综上所述，这些发现鉴定出内皮STING-MYH9-P-选择素轴是创伤后脑血管损伤的驱动因素，也是限制TBI后继发性脑损伤的潜在治疗靶点。

图文摘要

创伤性脑损伤（TBI）会引发继发性损伤，包括脑微血管内的血栓炎症反应，这些反应导致血脑屏障（BBB）破坏和微循环功能障碍。然而，驱动这一过程的内皮机制仍知之甚少。在此，我们鉴定出内皮刺激干扰素基因（STING）作为创伤后脑血管血栓炎症的调节因子。单细胞RNA测序和人类TBI组织分析显示，内皮STING上调与炎性内皮表型及中性粒细胞黏附相关。在受控皮层撞击小鼠模型中，TBI引发了中性粒细胞黏附、中性粒细胞胞外陷阱（NET）形成、血小板激活和纤维蛋白沉积，导致BBB破坏和皮层微循环障碍。全局STING缺陷减轻了TBI诱导的血小板激活，而全局STING缺陷和脑血管内皮特异性STING敲低均减少了NET相关的血栓炎症、维持了BBB完整性并改善了皮层灌注。在机制上，内皮STING与MYH9相互作用，促进MYH9依赖的P-选择素动员和释放，从而增强内皮-中性粒细胞相互作用和NET形成。值得注意的是，STING驱动的NET诱导主要依赖于P-选择素，而非经典的I型干扰素信号通路。药理学阻断P-选择素或抑制MYH9减轻了脑血管血栓炎症、减少了BBB破坏和脑低灌注，并改善了TBI后的功能预后。综上所述，这些发现鉴定出内皮STING-MYH9-P-选择素轴是创伤后脑血管损伤的驱动因素，也是限制TBI后继发性脑损伤的潜在治疗靶点。

图文摘要