人脑细胞中X染色体DNA甲基化的性别差异及全基因组分析

《Epigenetics & Chromatin》：DNA methylation differences between female and male X chromosomes in human brain

**摘要****背景**DNA甲基化是性染色体调控的关键表观遗传机制。然而，DNA甲基化研究往往排除X染色体。此外，广泛使用的DNA甲基化检测技术仅针对有偏倚的CpG子集进行 interrogate，而非对整条染色体上的CpG进行评估。因此，我们对X染色体DNA甲基化的了解滞后于常染色体。**结果**本研究通过调查神经元和少突胶质细胞中89个全基因组甲基化组的X染色体DNA甲基化来填补这一知识空白。利用这一无偏倚且全面的数据，我们发现，与男性X染色体和常染色体相比，女性两条X染色体的合并甲基化水平在整个染色体范围内普遍降低（低甲基化）。启动子的DNA甲基化模式更为异质；尽管许多启动子在女性X染色体上的甲基化程度高于男性X染色体（高甲基化），但仍有相当数量的启动子表现出女性低甲基化。值得注意的是，在女性中表达水平更高的基因的启动子——此处作为逃逸X染色体失活基因的替代指标——在女性低甲基化启动子中显著富集。整个X染色体上的差异甲基化区域证实了女性X染色体合并甲基化水平在整个染色体范围内的广泛降低，并揭示了许多细胞类型和性别分化区域。在机制方面，我们表明女性启动子的高甲基化和低甲基化在很大程度上与倾向于高甲基化和低甲基化的低密度和高密度CpG启动子相关。**结论**这些结果提供了全染色体范围内的证据，表明在所研究的人类脑细胞类型中，女性两条X染色体的合并甲基化水平整体低于男性X染色体。更广泛地说，我们的发现支持这样一种模型：与活性基因组区域相比，转录活性低下的基因组区域普遍具有相对低甲基化的特征。此外，我们表明，DNA甲基化介导的X染色体沉默可能优先发生在具有独特基因组和表观遗传特征的一部分启动子上。本研究提供了X染色体上性别分化基因组区域的全面而新颖的列表，进一步加深了我们对X染色体表观遗传调控的理解。