抗 CADM1 抗体介导的鼻腔至大脑药物输送研究

《Cellular and Molecular Neurobiology》：Cell Adhesion Molecule 1-Targeting Antibodies Enhance Nose-to-Brain Delivery of Monomethyl Auristatin E

摘要

细胞黏附分子1（CADM1）是一种属于免疫球蛋白超家族的细胞间黏附分子，在嗅觉上皮中表达丰富。之前，我们已证明使用抗CADM1抗体能够高效地将药物递送至表达CADM1的肿瘤细胞内。在本研究中，我们探讨了抗CADM1抗体作为载体，在小鼠体内实现药物从鼻腔向大脑（N2B）运输的潜力。通过免疫印迹和免疫组织化学方法证实了CADM1在小鼠嗅觉上皮中的表达和分布情况。在小鼠鼻腔内，CADM1主要分布在嗅觉上皮中，尤其是在嗅觉上皮的支持细胞层中。当将识别CADM1细胞外结构域的抗CADM1抗体（3E1和9D2）鼻内给药时，与非靶向对照抗体相比，3E1在嗅觉上皮中的滞留时间更长，积聚量也更大。为了定量评估N2B药物输送效果，我们开发了一种简单且高度敏感的液相色谱-串联质谱联用方法，该方法能够在低至0.5 fmol/mg组织的浓度下检测到单甲基奥瑞司他汀E（MMAE）。利用该方法，在鼻内给予3E1-MMAE后，测定了嗅球中的MMAE浓度。结果显示，3E1介导的药物输送在给药后第4天（22.8 vs 13.4 fmol/mg组织）和第8天（19.0 vs 14.7 fmol/mg组织）时的MMAE浓度均显著高于对照抗体组。这些发现首次证明了针对嗅觉上皮中的特定细胞表面蛋白可以改善N2B药物输送，为开发鼻内给药疗法提供了有前景的策略。

图形摘要

CADM1的靶向作用增强了MMAE从鼻腔向大脑的输送效果。抗CADM1抗体（3E1）通过作用于嗅觉上皮，提高了单甲基奥瑞司他汀E（MMAE）的鼻腔至大脑输送效率。液相色谱-质谱联用技术（LC–MS/MS）显示嗅球中的MMAE积聚量增加。该图由BioRender生成。