《Child's Nervous System》：Timing of radiotherapy and autologous stem cell transplantation in embryonal tumor with multilayered rosettes: a critical narrative review
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目的：多层层菊形团胚胎性肿瘤（ETMR）尽管接受了最大安全范围切除、大剂量化疗（HDCT）联合自体干细胞移植（ASCT）以及放疗（RT），其中位总生存期（OS）仍仅为约10–12个月。由于担心神经发育毒性，放疗历来在这些以婴幼儿为主的患者中被推迟或省略，HDC
目的：多层层菊形团胚胎性肿瘤（ETMR）尽管接受了最大安全范围切除、大剂量化疗（HDCT）联合自体干细胞移植（ASCT）以及放疗（RT），其中位总生存期（OS）仍仅为约10–12个月。由于担心神经发育毒性，放疗历来在这些以婴幼儿为主的患者中被推迟或省略，HDCT/ASCT作为主要的巩固治疗策略。近期数据对这一策略提出了质疑。本叙事综述综合了RT相对于HDCT/ASCT的时机选择及其与ETMR预后相关性的证据。
方法：对PubMed、EMBASE和Cochrane Library（2000–2025年）进行结构化叙事综述，纳入报告ETMR特异性预后且可提取RT相对于ASCT时机数据的相关研究。纳入主要前瞻性试验（ACNS0334和P-HIT/HIT2000）以及机构或登记处系列研究（分子学或组织病理学确诊ETMR患者n≥4）。
结果：共识别出9项提供ETMR特异性RT时机数据的研究或研究层面队列，包括包含159例分子学确诊患者的罕见脑肿瘤登记处队列。在独立队列中，术后约6周内或长期HDCT/ASCT之前给予的早期RT在长期生存者（>36个月）中持续占比过高：一项文献调查中为26例中的10例（38%），另一项中接近普遍接受RT（18例中的17例；94%）。在罕见脑肿瘤登记处中，全切术后接受HDCT联合RT的患者两年无事件生存率（EFS）为66%，接受HDCT但未行RT者为21%，接受常规化疗且未行RT者为0%。放疗豁免方案（ACNS0334）显示以局部失败为主（88%），进展后挽救性RT未带来持久获益。不含前期RT的串联HDCT/ASCT方案（P-HIT/HIT2000）中，卡铂–依托泊苷联合串联HDCT骨架方案五年OS为47%，优于其他化疗方案，但治疗期间复发频繁，且放疗未能显示出独立的预后获益。部分系列中RT联合HDCT/ASCT与生存改善相关，但在一个接受串联ASCT的小型系列中，假性进展和神经认知损伤的发生率较高。
结论：现有证据表明，将RT推迟至HDCT/ASCT巩固治疗窗口之后与ETMR局部控制不佳及远期预后较差相关。PNOC031是一项前瞻性但非随机化的试验，将适合放疗的患者分配至早期局部RT队列，将不适合放疗的患者分配至HDCT/ASCT平行队列，该试验连同未来前瞻性研究将有助于解决这一问题。在这些结果公布之前，考虑到支持性数据均为观察性数据且存在选择偏倚，在符合条件的患者中，全切术后行早期局部RT似乎是合理且可辩护的策略。RT时机、HDCT/ASCT、假性进展与神经发育毒性之间的关系尚不完全清楚，有待进一步研究。
论文主体内容总结
引言
多层层菊形团胚胎性肿瘤（ETMR）是一种发生于幼儿期的独特且高度侵袭性的中枢神经系统（CNS）恶性肿瘤。该肿瘤于2021年世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类中被确立为独立的分子学定义实体，将胚胎性肿瘤伴丰富神经毡和真性菊形团（ETANTR）、髓上皮瘤和室管膜母细胞瘤三个既往独立的组织学诊断统一于同一分子学框架之下。ETMR发病率极低，年龄调整发病率约为每百万1–4岁儿童1.35例，确诊中位年龄为24–37个月。尽管接受了最大安全切除、强化多模式化疗和放疗，中位总生存期（OS）仍约为10–12个月，五年OS在各发表队列中很少超过30%。
ETMR治疗的核心困境在于：治愈性治疗需要放疗，而最需要放疗的患者恰恰是最年幼、对放疗诱导的神经认知损伤最脆弱的群体。大剂量化疗（HDCT）联合自体干细胞移植（ASCT）因此被纳入大多数方案，其双重目的在于强化全身治疗并作为允许推迟或避免放疗的临时策略。这一策略借鉴了婴儿髓母细胞瘤的成功模式，塑造了过去二十年多项前瞻性试验的设计。然而，RT相对于HDCT/ASCT的时机选择从未经过专门的前瞻性分析，现有数据均来自回顾性机构系列、文献调查、登记处分析和异质性试验的亚组分析。新近启动的PNOC031国际试验首次按放疗资格对患者进行分层，将早期局部RT前瞻性分配给适合放疗的患者。
方法
检索策略：于2025年3月对PubMed、EMBASE和Cochrane Library进行结构化检索，检索词涵盖ETMR相关实体名称及治疗方式术语，时间范围为2000年1月至2025年3月，无语言限制。
研究选择：纳入标准为经组织病理学和/或分子学确诊的ETMR患者、报告OS和/或无事件生存率（EFS）或无进展生存期（PFS）等生存结局、提供足以描述RT相对于HDCT/ASCT时机的信息。排除单例病例报告。
数据提取：提取研究设计、ETMR患者数、化疗方案、HDCT/ASCT方式、RT方式、RT相对于HDCT/ASCT的时机以及特定时间点的生存结局。
结果
共识别出9项提供ETMR特异性RT时机数据的研究或研究层面队列，来源包括前瞻性试验（ACNS0334和P-HIT/HIT2000）、国际罕见脑肿瘤登记处、回顾性机构系列、文献调查、多机构质子治疗登记处（PPCR）以及改良IRS-III病例系列。目前尚无直接比较RT时机策略的随机对照试验完成，证据质量均为观察性。
放疗豁免策略及其失败模式：ACNS0334为儿童肿瘤协作组（COG）III期试验，纳入36个月以下高危胚胎性脑肿瘤患儿，给予3周期诱导化疗后行3周期大剂量巩固化疗联合干细胞解救，未强制要求放疗。回顾性分子学分析识别出14例ETMR患者，甲氨蝶呤在该亚组中未带来获益。5例治疗期间进展，88%的进展发生在原发肿瘤部位，提示局部控制不足。进展后接受挽救性放疗的4例患者均在3至13个月内死亡。虽然4例ETMR患者未接受放疗而获得持久缓解，但这一少数群体可能反映了生物学上更惰性的亚型。P-HIT试验及后续HIT2000中期登记处研究提供了分子学确诊ETMR中化疗骨架的最详细比较，35例患者中，卡铂–依托泊苷联合串联HDCT方案的五年OS为47%，优于其他治疗方案的8%。值得注意的是，时间依赖性Cox回归中放疗未被视为OS的独立预后因素，作者将其部分归因于样本量小、RT的选择性和延迟性给予方式以及RT前早期进展的竞争风险。
早期放疗与长期生存者信号：Mayr等人（2020）对9例机构患者及237例已发表患者的系统调查显示，仅有的2例在确诊后约6周内接受局部RT且均在全切（GTR）后接受治疗的患者在50和56个月时仍存活且完全缓解，而所有RT推迟至化疗结束的机构患者均复发。在237例队列中，仅26例（11%）无病生存超过36个月，其中24例接受过RT，10例在GTR后接受早期RT。Jaramillo等人（2018）在7例接受质子RT的机构患者及204例文献回顾中识别出18例长期生存者（≥36个月），其中17例（94%）在初始治疗中接受RT，14例接受全脑全脊髓照射（CSI）。所有5例在放疗开始前进展的机构患者均在原发肿瘤床失败。
罕见脑肿瘤登记处：Khan等人（2021）报告的国际罕见脑肿瘤登记处分析包含159例中心确诊患者，是最大的分子学确诊ETMR数据集。按治疗分层，两年EFS在常规化疗且未行RT的患者中为0%，HDCT联合GTR但未行RT者为21%，HDCT联合RT且在GTR后为66%。研究者结论认为，及时的分子学诊断和包括放疗在内的强化多模式治疗可改善生存。
PPCR登记处：Krisch等人（2025）报告了2013至2021年间来自9个机构的20例患者，其中18例可评估。中位放疗年龄3.0岁，中位随访55.5个月。16例（89%）接受局部RT，中位剂量54 Gy，2例接受CSI。四年OS和EFS分别为59.6%和54.2%，四年局部控制率为81%。该登记处仅纳入最终接受RT的患者，无法量化RT推迟的生存代价。
串联与单次ASCT及RT界面：Gevorgian等人（2022）报告了50例胚胎性脑肿瘤患者，其中ETMR 9例（18%），42例（84%）接受HIT-MED方案串联自体造血干细胞移植。ETMR亚组五年OS为37%，低于髓母细胞瘤亚组的71%。串联ASCT方案将手术至RT的间隔延长至6个月或更长。无放疗的持久缓解在ETMR中仍属例外。
假性进展：Gutierrez-Quintana等人（2024）报告了4例接受CCG 99703方案（含HDCT/ASCT）的连续ETMR患者，RT在HDCT之前（3例）或之后（1例）给予，4例均出现假性进展，表现为MRI上新发或增大病灶，伴易激惹、肌张力低下、头痛和呕吐。假性进展的发生与RT和HDCT的相对顺序无关。该系列生存率居已报道最佳之列（4例中3例在中位50.5个月时存活），但所有生存者均有严重神经认知损伤。
放疗晚期效应与质子治疗维度：3岁以下儿童接受颅脑照射与整体智力功能下降、工作记忆缺陷、处理速度受损及持续至成年的学业困难相关，这些风险具有剂量、体积和年龄依赖性。质子束放疗通过优越的剂量适形性和降低的正常脑组织积分剂量提供了潜在缓解。Mayr等人报告的2例生存者在27和38个月龄接受放疗，随访3.6年时神经心理结局处于平均范围。PNOC031将早期局部RT的年龄阈值设定为幕下肿瘤大于12个月、幕上肿瘤大于15个月。
PNOC031试验：PNOC031（NCT06861244）是首个直接针对RT时机问题的国际前瞻性试验。新确诊患者按切除程度、转移状态和放疗资格分配至4个队列：队列1（全切、非转移、适合放疗）接受诱导化疗后行早期局部RT；队列2（全切、非转移、不适合放疗）接受HDCT联合自体干细胞解救；队列3A和3B（不全切除和/或转移性疾病）分别根据放疗资格接受早期局部RT或HDCT。队列1的主要终点为6个月PFS，旨在评估早期RT是否能降低放疗豁免方案特征性的高治疗期间复发率。试验纳入广泛的相关研究，包括前瞻性神经认知评估。
讨论
本综述回顾的研究中呈现出一致的信号：全切术后、在长期HDCT/ASCT之前或未接受长期HDCT/ASCT的情况下给予的早期放疗，与ETMR长期生存改善相关——尽管基于现有证据尚不能证明因果关系。支持早期RT假说的证据包括：Mayr和Jaramillo的长期生存者分析独立显示RT接受在生存超过36个月的患者中近乎普遍，且早期时机占比过高；罕见脑肿瘤登记处显示常规治疗未行放疗者两年EFS为0%，而GTR后HDCT联合RT者为66%；ACNS0334显示放疗被省略时以局部失败为主，且局部复发后挽救性RT无效；PPCR显示局部质子RT可实现持久的局部控制。
反方证据虽有限但真实存在：ACNS0334中4例未行放疗而获得长期缓解的患者表明HDCT/ASCT单用可能对某一生物学亚群具有治愈性；P-HIT/HIT2000中卡铂–依托泊苷联合串联HDCT方案产生47%的五年OS，表明HDCT/ASCT在ETMR中并非无效。这些看似不一致的观察可以通过以下观点调和：HDCT/ASCT是一种真正活跃的全身治疗，其价值独立于及时局部控制而非与之对立。RT推迟所造成的损害并非HDCT/ASCT本身的属性，而是用长期巩固治疗替代早期放疗这一序贯决策的后果；HDCT/ASCT与早期局部RT应被视为互补而非竞争关系。
假性进展的发生跨越不同的RT/HDCT顺序，提示其并非单纯依赖于顺序，而是这两种方式对肿瘤微环境和周围白质联合效应的结果。临床医生和放射科医生在审阅接受过两种方式的ETMR患者治疗后影像时应采用明确的假性进展标准。神经认知毒性问题无法仅凭生存数据解决，质子RT可能改善这一平衡，但ETMR特异性数据仍限于小型系列。
方法学层面，本综述的局限性源于该领域本身：分子学确诊的ETMR患者总数仍有限且分布于重叠的文献调查中；不同时代的结局数据被混同；2021年WHO分类引入了DICER1突变型ETMR这一可能具有不同放射敏感性和预后的亚型，但所回顾的队列均未单独报告该亚组结局；早期RT的定义在各来源间未统一，从术后约6周的严格生物学窗口到≤200天的更宽登记处阈值不等；长期生存者分析易受不朽时间和生存偏倚的影响。未来综述和原始研究必须按分子亚型分层、统一RT时机定义，并尽可能采用患者层面标志性分析方法。
结论
ETMR中RT相对于HDCT/ASCT的时机选择是一个重要且研究不足的问题，现有文献提供了一致但非决定性的指导。总体而言，现有观察性证据最支持在适合放疗的患者中于全切术后行早期局部RT获益，HDCT/ASCT保留为无法安全接受早期放疗患者的主要巩固策略。将HDCT/ASCT用于将RT推迟至局部控制窗口之外似乎与ETMR特征性的高早期局部治疗期间失败率相关。假性进展应被预期并前瞻性表征；神经认知结局需要仔细的纵向评估，质子RT是降低神经发育代价同时不牺牲局部控制的最有前景的方法。PNOC031将提供首个关于RT时机的前瞻性比较数据，并可能塑造下一代ETMR试验的设计。
