空间结构对具有水平与垂直传播的宿主-寄生虫模型动力学、极限环及突变株入侵的影响

《Theoretical Ecology》：The effects of spatial structure on a host-parasite model with horizontal and vertical transmission

　　

传染病从亲代到子代的垂直传播（vertical transmission）是许多系统中常见的传播途径。然而，大多数垂直传播建模均假定均匀混合种群（well-mixed population），研究人员尚不清楚多数真实世界种群中存在的空间结构（spatial structure）将如何影响这些系统的动力学。本文中，研究人员研究空间结构如何影响同时具有水平传播（horizontal transmission）和垂直传播的病原体的动力学。研究人员引入一个包含局部与全局传播和繁殖的格点模型（lattice model）及成对近似（pair approximation）。研究人员发现，垂直传播决定病原体入侵的能力依赖于空间结构。当大多数传播和繁殖为局部时，垂直传播可使宿主种群失稳并导致极限环（limit cycles）。鉴于病原体同时具有水平传播和垂直传播途径的优势，研究人员扩展模型以研究具有两种传播方式的突变株（mutant strain）竞争排斥仅具有水平传播的常驻株（resident strain）的可能性。在无代价时，突变株总能入侵。当垂直传播与水平传播之间存在权衡（trade-off）时，若对水平传播率的代价不太大，突变株即可出现。取决于突变株在宿主种群中出现的方式，即使在长期内不能竞争排斥常驻株，它也可能对常驻株具有初始优势。研究工作表明，当纳入空间结构时，垂直传播在宿主-寄生虫动力学中的重要性仍然保留。

研究背景：垂直传播（vertical transmission，VT）指病原体在出生时或出生前由亲代传至子代，可分为完美垂直传播（perfect vertical transmission）和不完美垂直传播（imperfect vertical transmission）。植物病原体可经种子传播并引起病害暴发；动物中病毒可经胎儿发育、卵发育、出生或出生后传播，且可来自任一亲代；人类中 HIV/AIDS 和 Hepatitis B 等可垂直传播。水平传播（horizontal transmission，HT）是感染宿主将疾病传给种群中易感宿主，如经气溶胶、水和性接触。病原体常混合两种传播模式。理论表明，VT 可使病原体在更广生态条件中持续。然而，VT 数学模型较 HT 模型少，且多数假定均匀混合种群（well-mixed population）。已知若病原体降低宿主净增长，则不能仅靠 VT 入侵，需 HT；仅 HT 可入侵；VT 可决定入侵。HT 在暴发早期关键，VT 在疾病建立后更重要，允许病原体在低宿主密度和更广生态条件中持续；完美 VT 且无恢复可致全种群感染。两种传播模式间可能存在权衡（trade-off），均匀混合模型中可出现双稳态（bistability）。多数生态相互作用受空间结构影响，尤其 HT 常依赖直接接触，静态宿主如植物更明显。空间模型可出现极限环（limit cycles）和寄生虫驱动灭绝，不同于均匀混合模型。格点模型与成对近似（pair approximation）已用于仅 HT 研究，发现局部 HT 比例对入侵边界影响大于局部繁殖比例，而局部繁殖比例对地方性极限环影响更大。已有 VT 空间模型，但允许不完美 VT 的确定性格点模型尚未被考虑，其影响未知。

研究人员建立包含局部与全局 HT 和繁殖、允许不完美 VT 的格点模型，并用成对近似闭合系统；先与均匀混合模型比较，再扩展研究兼有 VT 和 HT 的突变株（mutant strain）能否竞争排斥仅 HT 的常驻株（resident strain）。结果表明，VT 决定病原体入侵的能力依赖空间结构；多数传播和繁殖为局部时，VT 可使宿主种群失稳并产生极限环；无代价时突变株总能入侵；存在 VT-HT 权衡时，对 HT 率的代价不太大即可出现；突变株出现方式可赋予初始优势，但长期动态相同；空间模型与均匀混合模型在高 VT 概率时有差异，空间模型中突变株更不易入侵且最终密度更低。意义在于纳入空间结构后 VT 在宿主-寄生虫动力学中的重要性仍保留。

关键技术方法：本研究为理论建模，无样本队列来源。构建具周期性边界条件的方形格点，每点为空、易感或感染；相互作用可发生于四最近邻（局部）或随机位点（全局）。以 L_R 表示局部繁殖比例，L_T 表示局部 HT 比例。定义位点与成对状态概率及条件概率 q_i/j，用成对近似关闭三体密度，得到常微分方程组；用 Jacobian 稳定性与数值模拟确定入侵、灭绝和地方性平衡。随机模拟采用 Gillespie 算法并结合 τ-leaping 验证。为研究突变入侵，引入 P_V 状态和三种突变事件，比较空间与均匀混合模型。

研究结果：
入侵与平衡态：固定参数下模型有灭绝、无病和地方性（endemic）三种结果。研究人员用 Jacobian 稳定性确定灭绝边界，以数值模拟稳态验证入侵边界；确定性模型入侵边界接近随机模型。该参数集无极限环，初始条件不影响稳态，足够长时间后唯一平衡。寄生虫驱动灭绝需完全阉割或感染繁殖极低；本文为观察 VT 需足够感染繁殖，故未出现。临界 HT 率 β_c 随 VT 概率 ρ 增加而下降；更局部系统临界 VT 概率 ρ_c 更高，L_T 较 L_R 影响更大。某些参数下最局部系统不能入侵，HT 主要全局时不需要 VT。比较 HT 与 VT 新病例 C_h(t)、C_v(t)，均匀混合模型中可出现稳态仅 VT 贡献新感染，空间模型不出现；空间地方性平衡易感宿主更多，使 C_h 较高、C_v 较低；稳态 VT 比例 ν^* 随 ρ 和 β 增加。早期 C_h 高于 C_v，说明入侵更依赖 HT，解释 L_T 对 ρ_c 影响更大。极限环出现在感染繁殖力 f、毒力 α 和恢复率 γ 很小而出生率 b 与 β 很大时，ρ 高更易；降低 ρ 降低振幅，提示感染宿主易感后代可稳定周期。L_R、L_T 需高，更局部振幅大；L_R 影响大于 L_T；L_R=1 时即使 L_T<0.5 也可周期，少量全局繁殖后周期仅当多数传播局部。附录表明 ρ、f、L_R、L_T 重要。

垂直传播株的入侵：研究人员扩展模型，常驻株仅 HT，突变株兼有 VT 和 HT；初始常驻株处地方性稳态且 P_V=0，在 t_M 经水平传播突变（S）、感染宿主内突变（I，生物学最可能）和带突变株宿主迁入（0）引入。无代价时三种事件突变株总能入侵并替代或共存；事件 I 中 dP_V/dt>0 总成立，S 和 0 的相应不等式经数值检验总成立。有代价时 β_V=ηβ_I，η∈[0,1)，毒力和恢复相同。三事件长期动态相同；事件 I 中 dP_V(t_M)>0 可预测入侵，但 0 和 S 中不能，因突变株局部环境不同获短暂初始优势，即使长期不能竞争排斥；需相当强 VT 代价才不入侵。均匀混合模型中该条件可准确预测长期；空间模型与均匀混合模型入侵阈值相似，仅高 ρ 时不同，空间模型突变株更不易入侵且最终密度更低。

讨论部分总结：研究人员将空间结构引入 HT 与 VT 宿主-寄生虫系统，观察到地方性极限环；空间结构量影响无病与地方性间入侵边界及 VT 对入侵的重要性。无代价时 VT 突变常有利；生物上更可能有代价，表现为毒力或 HT 权衡。线性权衡下突变株仍可能出现。由于空间结构，初始增长不总能预测长期动态：水平感染突变时突变株局部环境同易感宿主，易感聚集赋予优势；迁入空位时局部环境同空位，利于繁殖和 VT；但初始优势未必支持长期增长。感染宿主内突变无此优势，初始增长可预测长期。三种事件长期动态相同，出现方式仅影响初始。与均匀混合模型相比，高 VT 时入侵边界不同；低 VT 时若可入侵均匀混合系统也能入侵空间系统；高 VT 时取决于代价，可维持于均匀混合者未必维持于空间。空间模型突变株最终密度较低，因疾病流行率较低。具 VT 额外模式的突变株似易入侵，这引出为何多传播模式病原体不更常见；实验室显示额外途径有益入侵和持续，缺乏实例可能源于未知代价、权衡或生物限制。负权衡在特定生态背景和模型中已有观察，本文仅考虑负权衡，因更多空间结构群体中观察为负。结果提示任何水平 VT 突变株若 HT 率高于阈值可在空间系统持续，低或高 VT 株均可入侵；不排除均匀混合双稳态在空间发生。自然扩展是完整演化空间模型。均匀混合和空间模型中病原体均不能仅靠 VT 入侵，但 VT 降低入侵所需最低 HT 率；该阈值受空间结构影响。增加局部传播和繁殖比例提高入侵所需 HT 率；VT 亦类似。局部繁殖与 VT 紧密相关，但局部 HT 比例对最低 VT 概率影响更大，可能因局部传播与 HT 相关，而 HT 在早期主导。存在 HT 率使 VT 非必需，与 Schinazi 二维随机模型一致；但纳入局部和全局传播后，均匀混合系统不需 VT 并不必然适用于更局部系统。Schinazi 一维格点发现 VT 低于阈值时无论 HT 多高均不入侵，提示空间结构细节关键。采用 Lipsitch 等方法，HT 早期主导，VT 高流行时主导；空间系统稳态 HT 新病例更多，因易感密度更高。主导模式转换提示控制策略需依流行阶段。增加 VT 概率降低后期 HT 新病例；无 VT 时感染繁殖产生易感邻居，有 VT 时可能产生感染邻居减少易感。高 HT 率亦降低易感，增加稳态 VT 比例。若流行极高且易感低，VT 可能主导新病例。Lipsitch 均匀混合中仅 VT 贡献因无易感而总感染；局部过程下相同参数仍有 HT 贡献。空间结构减慢传播，导致较低感染和较高易感，可维持 HT。总感染在空间模型 Silva 等中可见，但本模型未观察到，因不完美 VT 和低恢复足以维持易感。极限环仅特定参数：高局部传播和繁殖、感染繁殖力低；局部繁殖影响大于局部 HT。VT 对极限环关键，较高 VT 更易周期；降低 VT 产生更多感染宿主易感后代，Webb 等发现可稳定极限环，但观察 VT 需足够感染繁殖，因此本模型极限环较 Webb 等少见。均匀混合密度依赖和频率依赖 HT 中，VT 允许更广条件入侵并可总感染；本文仅研究密度依赖，空间下频率依赖是否一致未知；替代出生函数和空间结构可能不同。扩展可包括空间异质性。完美 VT 下 Su 等发现栖息地丧失增加 VT 重要性，可能因易感宿主可用性降低；若含不完美 VT，易感可用性增加，病原体可在更高栖息地丧失下持续。

研究结论翻译：总之，研究人员的发现表明，垂直传播在病原体入侵和极限环发生中的作用依赖于系统内空间结构的程度。与均匀混合情形一样，对于具有空间结构的系统，当疾病流行率较高时，垂直传播也可能成为新发病例的主要原因。研究结果还表明，在高度空间结构化的系统中，演化出垂直传播途径可能是一种受青睐的演化策略，这可通过演化空间模型进一步研究。