妊娠前接受奥瑞珠单抗或利妥昔单抗治疗的多发性硬化女性在孕期及产后疾病活动性研究

《Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation》：Disease Activity During Pregnancy and Postpartum in Women With Multiple Sclerosis Treated With Ocrelizumab or Rituximab Before Pregnancy

　　

背景与目的：初步数据显示，妊娠前接受奥瑞珠单抗（ocrelizumab, OCR）或利妥昔单抗（rituximab, RTX）治疗的多发性硬化（multiple sclerosis, MS）女性在妊娠停药后疾病控制持续有效；然而，洗脱期时长和累积剂量的影响尚不明确。本研究旨在探讨妊娠前接受OCR/RTX治疗的复发缓解型MS（relapsing-remitting MS, RRMS）女性在孕期及产后的疾病活动性。 方法：在这项队列研究中，纳入德国MS与妊娠登记数据库中记录的、妊娠前接受OCR/RTX治疗的女性妊娠事件，并根据末次输注时间（距末次月经（last menstrual period, LMP）≥或<4个月）和用药周期数（≥或<2个周期）进行分层。分析需高剂量糖皮质激素治疗的复发情况，以及产后1年时的持续性残疾（定义为扩展残疾状态量表（Expanded Disability Status Scale, EDSS）增加≥2.0分或出现新的/加重的行走障碍，采用严重复发残疾复合评分（Severe Relapse Disability Composite Score, SRDCS）评估）。 结果：在275名女性的294次妊娠中，仅28.6%（n=84）在LMP前≥4个月停用OCR/RTX，多数（79.3%，n=233）接受了≥2个周期的治疗。孕期复发率（2.0%）和产后12个月内复发率（8.5%）均较低。4名女性（1.6%）产后达到SRDCS标准。末次输注时间或用药周期数与孕期复发风险（OCR/RTX与LMP间隔：<4个月校正OR：0.60，CI：0.09–5.02，p值：0.60；周期数：<2个周期校正OR：2.23，CI：0.34–15.5，p值：0.39）或产后复发风险（OCR/RTX与LMP间隔：<4个月校正OR：0.62，CI：0.23–1.77，p值：0.36；周期数：<2个周期校正OR：0.64，CI：0.16–2.03，p值：0.48；产后抗CD20抗体重启时间：>6周校正OR：1.15，CI：0.37–4.11，p值：0.82）均无显著关联，亦与产后达到SRDCS或EDSS恶化无显著关联。在接受≥2个周期治疗且在LMP前<4个月中断治疗的女性中，孕期复发数量上更少（1/163：0.6% vs 5/131：3.8%，p值：0.09）。 讨论：OCR/RTX中断后孕期及产后复发和残疾罕见，且与中断时机和周期数无关。然而，由于事件数量较少，潜在差异可能无法被检测到，需在更大规模研究中进一步评估。此外，鉴于给药间隔不同，这些发现对奥法妥木单抗（ofatumumab）的适用性仍不清楚。

研究背景与问题

多发性硬化是一种慢性中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，好发于育龄期女性。疾病修饰疗法在控制病情的同时，也给妊娠管理带来挑战。奥瑞珠单抗和利妥昔单抗作为靶向CD20阳性B细胞的单克隆抗体，因其周期性给药方案和长效作用，被认为在妊娠期和产后疾病控制方面具有优势。与其他DMT如那他珠单抗或芬戈莫德停药后易出现疾病反弹不同，抗CD20疗法中断似乎与更好的疾病控制相关。然而，各国监管机构推荐的孕前洗脱期存在差异：美国FDA建议RTX停药12个月、OCR停药6个月；欧洲药品管理局近期将OCR指南修订为更短的4个月。真实世界实践中，许多女性在短于推荐洗脱期后即受孕，这凸显了药品说明书与临床管理之间的差距。此前关于抗CD20疗法停药后疾病稳定性的数据虽令人鼓舞，但样本量较小，且未考虑洗脱期时长、已完成周期数和产后重启时机的影响。因此，研究人员开展此项研究，旨在探讨这些因素对妊娠前接受OCR/RTX治疗的RRMS女性孕期及产后疾病活动性的影响。

研究方法

这是一项基于德国多发性硬化和妊娠登记处的队列研究，分析了2011年7月11日至2024年7月11日期间登记的275名女性的294次妊娠事件。纳入标准为妊娠前末次DMT为OCR或RTX的女性。排除标准包括缺失入组或LMP日期、失访或妊娠仍在进行、缺乏DMT开始/停止日期、暴露于OCR/RTX以外的其他DMT、非RRMS诊断、妊娠期间开始OCR/RTX治疗或妊娠结局为非活产。数据通过标准化电话问卷收集，分别在入组时、每个孕期以及产后2、6和12个月进行。自我报告的复发由主治医师确认，EDSS评分尽可能从医生处获取或通过远程EDSS评估。主要技术方法包括：1）队列分层：根据末次输注距LMP的时间（≥或<4个月）和用药周期数（≥或<2个周期）进行分组，产后还按抗CD20抗体重启时间（≤或>6周）分层；2）多变量逻辑回归模型：估计比值比及95%置信区间，评估孕期和产后疾病活动性，调整年龄、体重指数、病程、孕前1年复发次数、孕前EDSS等混杂因素，产后模型额外调整孕期复发、纯母乳喂养至少2个月、孕期EDSS和产后早期重启DMT；3）多变量混合效应泊松回归模型：估计年化复发率，比较不同时期的复发率比。

研究结果

基线特征：294次妊娠中，79.3%接受了≥2个完整周期的OCR或RTX治疗，71.4%在妊娠开始前不到4个月中断治疗。中位治疗时长为68.4周。接受<2个完整周期治疗的女性在孕前1年内复发更常见（36.1% vs 14.2%，p<0.001）。

产后疾病管理：中位治疗中断时长为62.1周。仅22.4%的女性在产后6周内重启抗CD20抗体治疗，56.5%在产后6周至12个月间重启，20.7%在产后第一年内未重启任何抗CD20抗体治疗。42.2%的女性选择纯母乳喂养至少2个月。

孕期和产后复发活动：总体而言，仅2.0%的女性在孕期发生需要高剂量糖皮质激素治疗的复发，8.5%在产后12个月内复发。孕期复发数量上更多见于接受<2个周期的女性（4.9% vs 1.3%，p=0.11）和末次OCR/RTX治疗距LMP≥4个月的女性（2.4% vs 1.9%，p=1），但在调整后的回归分析中均未观察到显著风险增加。当结合短间隔（<4个月）和至少2个完整周期时，孕期复发数量上更少（0.6% vs 3.8%，p=0.09）。产后阶段，末次输注距LMP<4个月的女性产后复发风险低于停药≥4个月的女性，但未达统计学显著性。抗CD20抗体重启时机与产后复发无显著关联。在整个队列中，纯母乳喂养至少2个月与较低的产后复发风险相关（OR：0.27，CI：0.07-0.81，p=0.030）。

残疾进展：孕期残疾进展发生率为2.4%，仅0.3%达到SRDCS。产后12个月，6.9%的女性出现残疾进展，1.6%达到SRDCS。各分层组间残疾进展或SRDCS无显著差异。

B细胞计数：孕期可检测到B细胞的女性占60%，其中仅29.2%处于正常范围。产后重启治疗前，96.7%的女性可检测到B细胞，其中34.5%处于正常范围。复发与外周B细胞耗竭状态并无一致关联。

讨论与结论

研究表明，妊娠前接受OCR/RTX治疗的MS女性在中断治疗后，孕期和产后复发及残疾均罕见。无论中断时机（距LMP≥或<4个月）、累积周期数（≥或<2个周期）还是产后重启时机（≤或>6周），均未显著影响疾病活动性。纯母乳喂养至少2个月与较低的产后复发风险相关。这些发现支持抗CD20疗法在计划妊娠的活动性疾病女性中的价值，其孕期和产后疾病控制优于那他珠单抗或芬戈莫德等其他高效DMT。研究局限性包括事件数量少限制统计分析效力、B细胞测量不完整且不统一、缺乏MRI数据、部分EDSS为自我报告以及观察性研究的因果推断限制。未来需更大样本量研究以精确界定累积剂量、末次输注最佳时机和产后重启最佳时间点的影响，并验证这些发现是否适用于其他抗CD20抗体如奥法妥木单抗。