MOGAD母亲母乳及新生儿中MOG抗体的检测证实其经胎盘和母乳喂养传递不致新生儿发病

《Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation》：MOG Antibody in Pregnancy and Breast Milk: An Analysis of 2 Case Reports

　　

髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体相关疾病（MOGAD）是一种自身免疫性脱髓鞘疾病，针对中枢神经系统（CNS）中表达的MOG蛋白的免疫反应可导致视神经炎、横贯性脊髓炎或脑炎。¹ 其血清学生物标志物为MOG免疫球蛋白（IgG），这是一种结合MOG蛋白胞外域的抗体，可通过基于细胞的检测方法检出。² 尽管MOG的商业化检测仅能检出IgG1，但在MOGAD患者中还发现了其他抗体亚型，包括IgG2³、IgG3⁴和IgA。⁵

IgG及其亚型是血清中主要的保护性抗体，能抵御侵入性威胁。母体IgG经胎盘转运至婴儿血液后可被检出，并可在婴儿中引起暂时性疾病，这在新生儿狼疮（干燥综合征抗原A/干燥综合征抗原B抗体）、⁶新生儿Graves病（TSH受体抗体）⁷和暂时性新生儿重症肌无力（乙酰胆碱受体抗体）⁸中均有体现；然而，一旦母体抗体清除后，疾病活动性即不再持续。IgG可能存在于母乳中，但其主要局限于婴儿肠腔内，并被肠道酶部分降解，因此在摄入后婴儿血液中通常只能检测到极低水平，甚至完全检测不到。IgA抗体主要存在于黏膜组织中，如呼吸道和肠道，以二聚体形式——分泌型IgA（sIgA）——抵御表面威胁。分泌型IgA是母乳中发现的主要抗体，一种结合在IgA二聚体上的分泌蛋白可保护其免受婴儿消化酸和酶的降解，使其能在肠道中持续存在并塑造婴儿肠道微生物群。在本期《Neurology? Neuroimmunology and Neuroinflammation》杂志中，两篇病例报告描述了关于MOGAD母亲母乳和新生儿中MOG抗体的研究结果。^9,10

在Kammermeier等人的研究中，一名因严重MOGAD发作住院的女性，其母乳中可检测到IgG亚型的MOG抗体。⁹ 发作时，其血清和脑脊液（CSF）中的MOG-IgG水平经基于细胞的检测方法测定非常高（血清：1:81,920，CSF：1:2,048；奥地利因斯布鲁克医科大学Reindl实验室）。该患者对一名16个月大的婴儿进行部分母乳喂养，母乳中的MOG-IgG滴度显著较低，为1:64。婴儿血液中未检测到MOG-IgG。

在Majed等人的研究中，一名已确诊的MOGAD女性，其MOG-IgG滴度较高，在5年间经历了3次妊娠，期间疾病持续缓解。¹⁰ 其第三胎婴儿在出生当天检测呈MOG-IgG阳性，滴度与母亲相似（在同一检测平台上，婴儿的滴度数值略高于母亲同期水平：婴儿为1:80，母亲为1:40，这与胎盘转运一致）。母亲在第三次分娩后12周复发，因此对其母乳进行了MOG抗体检测；产后5个月和9个月的母乳中均存在MOG-IgA和MOG-IgG。尽管持续暴露于抗体中，该婴儿至少在整个18个月的成长期内保持健康，未出现MOGAD的神经系统表现。亚型分析证实存在IgG1和IgA1，且两种亚型对MOG的α1和β1异构体的结合方式相似，提示产生IgG的B细胞和产生IgA的B细胞可能是对同一免疫事件同时产生的。

这两篇病例报告提供了两个关键认识。第一个认识来自Majed等人的病例，其中IgG和IgA似乎同时出现，且对MOG蛋白表现出相似的结合特性。¹⁰ 这表明免疫反应可能源于黏膜膜表面的外来抗原刺激。如果这一模式在更大规模的队列中得到证实，则MOGAD将与少数同时具有IgA和IgG应答的自身免疫疾病具有共同特征，包括乳糜泻（肠道抗原：麸质）、大疱性类天疱疮（皮肤抗原：XVII型胶原）、抗磷脂综合征（血液抗原：β2-糖蛋白I）和Goodpasture综合征（呼吸道抗原：IV型胶原α3链）。

这些病例提供的第二个认识是：无论婴儿是通过胎盘转运获得还是通过摄入母乳获得母体MOG抗体，均不太可能对其造成伤害。在Majed等人的研究中，¹⁰出生当天婴儿体内的IgG很可能经胎盘转运而来，但令人欣慰的是并未导致疾病，两个病例中母乳中存在的MOG抗体也未对婴儿造成伤害，尽管抗体是否进入了婴儿血液并未进行评估。这一令人安心的结论与母亲自身的复发风险是截然不同的：两位患者均在产后复发（Majed等人的研究中为产后12周，Kammermeier等人的研究中为产后16个月时因间发性肠道病毒感染而复发，当时仍在母乳喂养期间）^9,10，这提醒我们即使这些关于婴儿的数据令人放心，产后本身仍需要持续关注。

在这两个病例报告中，尽管在Majed等人的病例中记录了新生儿IgG的存在，¹⁰婴儿均未出现临床表现，且文献中尚无新生儿MOGAD的报道（与此前提到的经胎盘抗体介导疾病形成对比），这支持了目前的理论：仅被动转运MOG抗体不足以在人类中引起疾病活动。紧密髓鞘中MOG在出生后晚期才出现，为此提供了一个合理的解释：转运的IgG在母体抗体清除后很久才有足够靶标可供结合。¹¹ 更可能的原因是，MOG抗体本身不足以引起疾病。在小鼠研究中，中枢神经系统靶向抗体仅在特定条件下才具有致病性，例如亚临床实验性自身免疫性脑炎^12,13或与破坏血脑屏障的局部因子联用时。¹⁴ 在这些条件下，局部脱髓鞘斑块严格局限于受累区域。由于全身循环中没有预激的中枢神经系统反应性T细胞，疾病不会扩散，也不会引发系统性自身免疫级联反应。无论是由于缺乏抗原还是缺乏额外触发因素（如预激T细胞），这些病例中的MOG-IgG均未在婴儿中引起疾病，尽管其他抗体介导的自身免疫疾病中的抗体显然可以致病。

通过母乳喂养传播自身免疫疾病的情况十分罕见，神经系统疾病中更是如此。^15,16 与直接将抗体送入胎儿血液的胎盘转运不同，母乳中的抗体必须首先通过婴儿的胃肠道。摄入的抗体要么主要局限于肠腔内（sIgA），要么被消化过程部分降解（IgG）。这两个病例报告将这一令人放心的模式扩展到了MOGAD领域。总之，我们现在可以告知患者，尽管在MOGAD母亲所生新生儿中已检测到MOG IgG（Majed等人¹⁰），且在母乳中也有发现（两个病例^9,10），但尚无文献记录显示与母体MOG抗体获得相关的婴儿临床表现。