《成人致残性痉挛肉毒毒素注射治疗中国专家共识》

《Toxicon》：Chinese Expert Consensus on Botulinum Toxin Injection for the Treatment of Disabling Spasticity in Adults

　　

- 共提出26条关于成人痉挛的Botulinum毒素注射建议。
- 证据综合来自四个数据库，并使用GRADE标准进行分级。
- 通过一项38位专家参与的改良Delphi调查，就26条建议达成共识。
- 涵盖了治疗目标、剂量、指导及辅助治疗等内容。

引言

痉挛是上运动神经元综合征（UMNS）的临床表现之一。根据经典的Lance定义，狭义上的痉挛以牵张反射的速率依赖性易激性为特征，伴有腱反射亢进和/或阵挛（Lance, 1980）。该定义描述了静息状态下观察到的脊髓回路异常兴奋性。然而，由锥体束损伤导致的痉挛性瘫痪具有更复杂的临床表现，可称为痉挛性运动障碍（SMD）。SMD源于神经和肌肉因素。近期观点认为，它可表现为少动性或多动性运动障碍，亚组包括痉挛性肌病、痉挛性协同收缩、痉挛性肌张力障碍、连带运动、痉挛发作，以及前述狭义痉挛（Gracies等, 2025）。

痉挛已被多种方式定义，各定义之间存在重要差异。广义上，痉挛可定义为上运动神经元损伤后感觉运动控制紊乱所致的各种间歇性或持续性不自主肌肉活动（Pandyan等, 2005）；该定义与上述SMD的定义也存在一定差异。然而，在非严格定义的语境下，痉挛与SMD可能交替使用。例如，卒中后痉挛（PSS）也被称为卒中后痉挛性运动障碍（PS-SMD）（Wissel和Kivi, 2023）。在本共识的标题中，痉挛一词采用广义，其含义与SMD相似。

现有调查显示，全球有超过1200万人患有痉挛。根据病变部位，痉挛的病因可分为脊髓上性、脊髓性或混合性（Dressler等, 2018）。脊髓上源性疾病包括卒中、脑性瘫痪（CP）、创伤性脑损伤、脑炎和脑肿瘤。脊髓源性疾病包括颈椎病性脊髓病、脊髓损伤（SCI）、脊髓炎、脊髓肿瘤、遗传性痉挛性截瘫（HSP）、脊髓裂和脊髓栓系综合征。混合性病因疾病包括多发性硬化（MS）、原发性侧索硬化（PLS）和脑脊髓炎。按病因，痉挛也可分为获得性和遗传性。在获得性病因中，约17%-46%的卒中医院患者在卒中发作后第一年内出现PSS（Lundstr?m等, 2008; Opheim等, 2014）。迄今为止最大的缺血性卒中后痉挛流行病学调查（n=211）报告发病率为42.6%；其中15.6%的患者被认为有严重痉挛（MAS≥3），上肢严重受累更为常见（Urban等, 2010）。最大规模的脑内出血后痉挛调查（n=304）报告发病率为30.9%（Liao等, 2023）。研究显示，卒中后第一年内，痉挛患者的直接医疗成本是无痉挛患者的5倍（Lundstr?m等, 2010）。

痉挛在2%-13%的卒中患者中导致残障（Wissel等, 2013）。它可能引起症状或导致功能障碍和残障，如疼痛、关节挛缩、皮肤损伤和畸形；影响患者的功能恢复；降低患者和照护者的生活质量；并增加经济负担（Zorowitz等, 2013; Baricich等, 2016）。相反，对于仅符合Lance经典定义而无其他SMD表现的痉挛，不一定需要进行临床干预；这也被称为狭义痉挛（sensu strictu）（Dressler等, 2018）。致残性痉挛被定义为患者或照护者感知为妨碍身体功能、活动和/或参与的生活的痉挛。该定义源自欧洲专家共识（Biering-Soerensen等, 2022）；它基于临床经验，在概念上与ICF兼容，且不通过痉挛严重程度（如MAS等级）来确定残障。一些学者认为，除狭义痉挛/狭义痉挛外的所有SMD组成部分都具有中至高度致残潜力（Baude等, 2019）。然而，在临床实践中，一些痉挛性肌张力障碍或痉挛性协同收缩患者的治疗目标不一定与ICF一致。

痉挛/SMD的病理生理机制涉及脊髓水平、脊髓上水平和肌肉水平。脊髓水平机制包括影响运动神经元和中间神经元兴奋性的各种反射回路异常，以及运动神经元固有特性的改变（Burke等, 2013; Nagel等, 2017）。脊髓上水平机制指兴奋性和抑制性下行通路的调节紊乱，如抑制性外侧网状脊髓束和兴奋性内侧网状脊髓束（Li等, 2019; Chen等, 2019），以及前庭脊髓束功能障碍（Miller等, 2014）。肌肉水平机制指痉挛性偏瘫后肌肉长度的物理缩短和与粘弹性丧失相关的伸展性丧失，即痉挛性肌病（Pradines等, 2022, 2019; Howard和Herzog, 2021）。此外，协同模块的减少和融合可导致异常运动控制模式，这也与痉挛/SMD相关（Israely等, 2018; Liu等, 2021）。

痉挛的评估方法包括临床评估和实验室评估。Ashworth量表（AS）及其改良版本（改良Ashworth量表，MAS）（Bohannon和Smith, 1987），以及Tardieu量表（TS）及其改良版本（改良Tardieu量表，MTS）（Mackey等, 2004; Haugh等, 2006），是代表性的临床评估工具，而实验室评估涉及电生理和生物力学方法。MAS被视为肌张力量表；然而，1级、1+级和2级主要考虑肌肉反应的角度，明确针对牵张反射。相比之下，TS/MTS被认为是针对牵张反射的痉挛量表。运动障碍学会（MDS）痉挛研究小组评估了18项临床医生报告结局（ClinROs）和6项患者报告结局（PROs）（Gal等, 2025），认为仅有TS达到"推荐"标准。在其余评估中，复合痉挛指数（Levin和Hui-Chan, 1992）、痉挛数字评分量表（Farrar等, 2008）和88项多发性硬化痉挛量表（Hobart等, 2006）被评为"有条件推荐"，而其他9项ClinROs和1项PRO（包括中国学者开发的三联痉挛量表，Li等, 2014）达到"建议"标准。

在SMD亚组中，痉挛性协同收缩和痉挛性肌张力障碍主要通过电生理评估进行评价（Mohammadyari Gharehbolagh等, 2023; Trompetto等, 2022），而痉挛性肌病通常通过超声检查进行评估（Moreta等, 2020）。

以患者目标为导向的方法是痉挛管理的核心，采用目标达成量表（GAS）进行评估。主要目标领域包括痉挛相关疼痛和不适、不自主运动和痉挛发作、关节活动范围/预防挛缩/改善矫形器耐受性、被动功能/患肢照护、主动功能/患肢主动使用，以及活动能力；目标参数可通过各种结局指标进行量化（Ashford等, 2016, 2019）。残障评估量表（DAS）（Brashear等, 2002b）涵盖多个目标领域，已被广泛用于上肢痉挛BT治疗的临床研究结局指标（Brashear等, 2002a; Gracies等, 2015）。然而，DAS中的一项条目"肢体位置"在解释上存在歧义。关键问题在于，外观虽然曾经被视为痉挛管理的目标之一，但它超出了ICF框架，且很少为患者所关注（Ashford等, 2016）。

并非所有痉挛都需要治疗。在某些情况下，痉挛可能具有功能代偿意义。因此，本共识强调以致残性痉挛为治疗目标。痉挛的治疗选择包括物理/作业治疗、神经调控、口服药物、BT注射、神经阻滞、鞘内巴氯芬（ITB）和手术。选择治疗方式时，必须考虑患者痉挛的分布模式。根据分布模式，痉挛可分为局灶性、多局灶性、节段性、多节段性和弥漫性。局灶性痉挛指局限于相对固定解剖区域的痉挛，仅涉及1个或2个关节（不包括手指和脚趾关节，例如手部、前臂或踝/足关节）。多局灶性痉挛指涉及多个非相邻关节的痉挛（例如踝关节和髋关节，或腕关节和肩关节）。节段性痉挛指局限于几个相邻解剖区域的痉挛（例如手部、前臂、肘部和/或肩关节）。多节段性痉挛指分布在解剖上独立且远处部位的痉挛，至少涉及2个肢体，可能包括躯干（例如上下肢、下肢和躯干，或上肢和躯干）。弥漫性痉挛指分布在超过2个肢体的痉挛（Biering-Soerensen等, 2022）。BT注射和神经阻滞等治疗主要用于局灶性和多局灶性痉挛，也可扩展至节段性痉挛。口服药物和ITB主要用于多节段性和弥漫性痉挛。骨科手术解决局部问题，而选择性后根切断术主要用于涉及双下肢的多节段性问题。

在疾病的任何阶段，都必须尊重患者/照护者的需求。作为治疗的基础，物理/作业治疗和痉挛触发因素的控制（如疼痛、压疮、尿潴留等）应始终得到优化（Biering-Soerensen等, 2022）。近期的文献综述确定了14项研究（13项系统综述和1项RCT），支持11种治疗达到GRADE A级证据质量，包括牵伸运动、带体位矫形器的静态牵伸、经皮电神经刺激、体外冲击波治疗（ESWT）、外周磁刺激、无创脑刺激、肉毒毒素A型（BoNT-A）注射、干针疗法、鞘内巴氯芬、全身振动和局部肌肉振动（Suputtitada等, 2024）。其中，BoNT-A注射在RCT数量上排名第一，其次是ESWT。针灸治疗痉挛也在相当数量的RCT中得到研究，但目前仅达到GRADE B级证据，需要进一步高质量研究（Wang等, 2023）。

BT是由肉毒梭菌产生的天然神经毒素，也可通过基因工程技术从工程菌中表达和提取。多种BoNT-A产品已获许可并被指南推荐用于治疗成人上下肢痉挛（Brashear等, 2002a; Wein等, 2018; Yang等, 2018）。然而，下肢痉挛的安全性和有效性数据仍远少于上肢痉挛（Biering-Soerensen等, 2022）。肌内注射后，该毒素抑制神经肌肉接头处乙酰胆碱的释放，其肌肉松弛的临床效果可持续数月。然而，该毒素还可能导致肌肉萎缩和纤维化。尽管神经肌肉接头功能可通过神经芽生长得到恢复，但目前没有证据表明相关的肌肉变化可完全逆转（Multani等, 2019）。临床上，BoNT-A主要用于治疗局灶性和多局灶性痉挛，以及节段性和弥漫性痉挛中的局部问题。然而，由于痉挛高度异质性，是否注射、注射哪些肌肉、使用何种剂量以及如何评价注射效果，都是临床医生面临的实际挑战（Esquenazi等, 2023）。

在BT治疗和痉挛相关领域，越来越多的研究支持知识和技术的更新。本共识的目的是更新成人痉挛BT治疗的当前知识和研究，在关键领域提供建议或提议，并支持初级保健临床医生和专科医生的决策。

章节摘录

方法

本共识在中国神经科学会神经毒素分会（NTCNS）的主持下制定。咨询委员会由在痉挛管理方面拥有长期经验的学会专家组成，包括6名康复医学专家、6名神经科医生和1名统计学家。委员会采用GRADE（建议的评估、制定及分级）方法（GRADE工作组，无日期）。委员会定义了讨论需要涵盖的关键领域。

讨论

自Das和Park首次报告将BT用于痉挛以来（Das和Park, 1989），已过去了三十多年，对BT疗法和痉挛的理解都有了实质性发展。在过去十年中，多个小组已就该主题发布了指南或共识声明（Ashford和Turner-Stokes, 2018; Biering-Soerensen等, 2022; Comi等, 2020; Dressler等, 2021, 2017; Francisco等, 2021; Simpson等, 2016）。

然而，目前使用肉毒毒素治疗痉挛的研究相对较少。
## 结论
本共识采用GRADE方法学，在以下领域制定了26条推荐意见：肉毒毒素治疗不同疾病所致痉挛、治疗目标的选择与达成、上下肢痉挛的常见表现及肉毒毒素注射剂量范围、肉毒毒素注射的时机与重复使用、注射技术、辅助疗法及其他痉挛治疗选择、诊断性神经阻滞以及药物经济学。这些推荐意见为临床实践提供了循证依据。
### CRediT作者贡献声明
- 胡兴月：撰写—审阅与编辑、方法学、调查研究
- 敖丽娟：撰写—审阅与编辑、方法学、调查研究
- 商慧芳：撰写—审阅与编辑、方法学、调查研究
- 胡西权：撰写—审阅与编辑、方法学、调查研究
- 熊念：撰写—审阅与编辑、方法学、调查研究
- 金冬梅：撰写—审阅与编辑、方法学、调查研究
- 潘华：撰写—审阅与编辑、方法学、调查研究
- 李芳：撰写
### 未引用参考文献
Baker和Pereira（2016）；Comi等；GRADE工作小组等。
### 伦理批准与知情同意
本研究为基于文献的专家共识与专业调查，无需伦理批准与知情同意。未采集任何患者数据，亦未对患者进行干预。
（以上伦理声明重复出现两次，内容一致。）
### 数据可用性
完整的检索策略、纳入研究清单、PICO框架及"发现证据汇总表"（Summary of Findings）见补充附录A–D。专家共识调查结果及调查问卷见补充表S1和S2。
### 利益冲突声明
作者声明不存在已知的、可能影响本文所报告工作的竞争性财务利益或个人关系。
### 伦理声明
《中国成人致残性痉挛肉毒毒素注射治疗专家共识》
投稿至《Toxicon》期刊。
### 资助来源
本研究受国家重点研发计划（子课题）资助（项目编号：2023YFC3604505）。
### 利益冲突声明
? 作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：李芳声明其获得国家重点研发计划（子课题）的财务支持。如有其他作者，则声明不存在已知的、可能影响本文所报告工作的竞争性财务利益或个人关系。
### 致谢
作者感谢以下专家委员会助手对本共识的贡献：文献检索、证据分级与推荐强度评估、编辑及统计工作——秦文婷、文骏艳、张群、甄立军、方东翔、洪荣华、方伟远、李澈、鞠若瑜、王朝跃、张子淇、丁一凡、罗晨宇、林莉、宫昊、金雨萱。
我们同样衷心感谢所有参与改良Delphi调查的专家：李芳｜金灵静｜李铁山｜万新华｜豆祖林｜胡兴月｜敖丽娟｜商慧芳｜胡西权｜熊念｜金冬梅｜潘华｜韩霄。