《Food and Function》：Microbiota-derived urolithins and cortical thickness in cognitively healthy older adults: a longitudinal MRI analysis of the WAHA trialOpen Access
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磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）评估的皮层厚度是年龄相关神经变性的生物标志物。核桃鞣花单宁可能通过肠道微生物来源的尿石素影响脑结构。研究人员在认知健康的老年人中探讨了尿石素的纵向变化是否与皮层厚度的同步变化相关联。本纵
磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）评估的皮层厚度是年龄相关神经变性的生物标志物。核桃鞣花单宁可能通过肠道微生物来源的尿石素影响脑结构。研究人员在认知健康的老年人中探讨了尿石素的纵向变化是否与皮层厚度的同步变化相关联。本纵向MRI子研究在核桃与健康老龄化（Walnuts and Healthy Aging，WAHA）随机对照试验框架内开展，该试验是一项双中心（西班牙巴塞罗那和美国加利福尼亚州洛马林达）研究，检验每日摄入核桃2年与对照饮食对老年人年龄相关健康结局的影响。研究人员对来自巴塞罗那中心的一部分参与者在基线和2年后进行了结构MRI检查。采用液相色谱-高分辨质谱法对尿石素浓度进行定量，并将其变化通过多变量校正线性回归模型与皮层厚度的同步变化相关联，分析按尿石素代谢型分层以考虑个体间差异。共纳入104名参与者。在分配至核桃饮食的参与者（n=55）中，尿石素A（urolithin A，UroA）（β=0.023 [95% CI，0.003–0.043] 每1-SD）、尿石素C（urolithin C，UroC）（β=0.015 [95% CI，<0.001–0.029] 每1-SD）及其葡萄糖醛酸结合物（β=0.017 [95% CI，0.002–0.031] 每1-SD）的更大增加与皮层厚度的保留纵向相关，主要集中在右半球区域。这些关联在代谢型B个体中更为显著。这些发现提供了新的临床证据，将微生物来源的（多）酚代谢物与脑衰老联系起来，并支持精准营养框架。试验注册：ClinicalTrials.gov，编号NCT01634841。
本研究针对认知健康老年人的纵向MRI分析，探讨了肠道微生物来源的尿石素与皮层厚度变化之间的关系，为理解饮食–微生物–肠–脑轴在脑衰老中的作用提供了新证据。
**研究背景与问题**
衰老伴随着大脑进行性结构改变，其中皮层厚度（cortical thickness）的减薄是突出特征之一。MRI可无创评估皮层厚度，且纵向研究显示皮层变薄与认知衰退相关，因此被视作脑健康的重要生物标志物。饮食是影响健康衰老的关键可调控因素，地中海饮食等富含植物性食物的模式与较好的认知功能相关，但其机制尚未阐明。核桃富含鞣花单宁（ellagitannins），这类（多）酚类物质经肠道微生物代谢为尿石素（urolithins），主要包括尿石素A（UroA）、尿石素B（UroB）和尿石素C（UroC）。由于肠道菌群组成存在个体差异，人群可被分为不同尿石素代谢型（metabotype），其中代谢型A主要产生UroA及其结合物，代谢型B还产生UroB和/或异尿石素A。然而，尿石素产生与脑结构变化的关系此前尚不清楚。为此，研究人员在“核桃与健康老龄化”（WAHA）随机对照试验的子研究中，检验了2年内尿石素变化与皮层厚度同步变化之间的关联，并考察代谢型是否影响这种关联。
**研究内容与意义**
研究人员分析了WAHA试验巴塞罗那中心104名认知健康老年人，其中55名分配至核桃饮食组（每日约30–60 g核桃），49名分配至对照组。参与者在基线和2年后分别留取晨尿并接受3-Tesla结构MRI扫描。尿石素浓度采用液相色谱-高分辨质谱法测定，皮层厚度通过FreeSurfer软件处理得到。主要分析聚焦于核桃组，采用多变量线性回归评估尿石素2年变化与同期皮层厚度变化的关系，并按代谢型分层。结果显示，尿石素增加与右半球皮层厚度保留显著相关，且在代谢型B个体中更突出。该研究首次在纵向MRI数据中提供微生物多酚代谢物与皮层厚度相关的临床证据，支持依据肠道微生物能力的精准营养策略。
**主要技术方法**
本研究为WAHA试验子研究，样本来自巴塞罗那中心104名参与者（55名核桃组）。尿石素定量采用液相色谱-电喷雾电离-高分辨质谱（LC-ESI-HRMS）；结构MRI使用3-T西门子Magnetom Trio扫描仪，图像处理采用FreeSurfer 5.1纵向流程。统计使用多变量线性回归模型，模型1校正年龄和性别，模型2进一步校正教育、吸烟、体力活动、BMI、糖尿病、高血压、血脂异常、APOE ε4携带状态、能量摄入、基线尿石素及基线皮层厚度；分析按代谢型分层，并用Simes法控制多重比较。
**研究结果**
**3.1 参与者特征**：共104名认知健康老年人纳入分析，平均年龄68.1±3.0岁，女性占66%。两组基线特征均衡。核桃组尿尿石素浓度显著升高，对照组几乎无变化；两组皮层厚度在2年内均轻度下降。
**3.2 尿石素与结构MRI的关联**
**3.2.1 主要结局：平均皮层厚度**：在核桃组，充分校正模型中，UroA（β=0.023，95% CI 0.003–0.043）、UroC（β=0.015，95% CI <0.001–0.029）及UroC葡萄糖醛酸结合物（β=0.017，95% CI 0.002–0.031）的2年增加与右半球平均皮层厚度保留显著相关；左半球未见关联。
**3.2.2 按尿石素代谢型分层分析**：代谢型A中，UroA增加与右半球皮层厚度正相关；代谢型B中，UroA、UroA葡萄糖醛酸结合物及UroC均与右半球皮层厚度正相关，且效应更强。UroC与代谢型的交互作用显著（p=0.020）。
**3.2.3 次要结构MRI结局**
**3.2.3.1 与脑叶皮层厚度的关联**：UroA变化与右额叶、右顶叶皮层厚度变化正相关，UroC与右顶叶皮层厚度正相关；UroB葡萄糖醛酸结合物与左扣带回皮层厚度负相关，但这些关联在多重校正后未保持显著。
**3.2.3.2 与区域皮层厚度和脑体积的关联**：全脑区域分析显示，UroA、UroC及其葡萄糖醛酸结合物呈总体正趋势，阳性区域主要位于右半球颞、顶、枕叶；UroB及其结合物无一致模式。体积分析中，UroA增加与左侧海马体积下降相关，UroB葡萄糖醛酸结合物与右侧海马体积下降相关。
**讨论与结论**
讨论部分强调，皮层厚度较脑体积能更敏感地捕捉早期脑结构变化。既往地中海饮食干预试验中也观察到尿石素与海马萎缩减缓相关。本研究中关联集中在右半球，与年龄相关皮层变薄的区域分布相吻合。代谢型B个体效应更强，提示肠道微生物转化能力是个体对多酚反应差异的重要因素。研究局限性包括非盲法设计、样本量较小、缺少粪便菌群数据及观察性分析无法推断因果。研究结论可总结为：在认知健康老年人中，微生物源性尿石素（尤其是UroA、UroC及其葡萄糖醛酸结合物）的增加与2年皮层厚度保留相关；该关联在代谢型B个体中更为突出，支持精准营养框架中依据微生物代谢能力进行个体化干预的理念。未来需结合代谢型与肠道菌群谱研究以进一步阐明个体差异机制。
