《Advanced Robotics Research》：Magnetically Actuated Microrobot for Drug Delivery: Current Progress and Challenges
磁驱动微型机器人（magnetically actuated microrobots）已成为用于靶向药物递送（targeted drug delivery）的有前景无线平台（wireless platforms），在常规医疗装置难以达到的长度尺度上提供主动导航（active navigation）、深组织可达性（deep-tissue accessibility）和外部可编程治疗释放（externally programmable therapeutic release），同时减少全身暴露（systemic exposure）。该综述总结了磁驱动微型机器人用于药物递送的最新进展，重点阐述结构设计（structural design）、材料选择（material selection）、制造策略（fabrication strategy）、载药方法（drug-loading methodology）和释放机制（release mechanisms）如何共同决定治疗性能（therapeutic performance）。此外，对当前成像与定位模态（imaging and localization modalities）、导航与控制策略（navigation and control strategies）、生物相容性考量（biocompatibility considerations）和转化障碍（translational barriers）进行了批判性评估。最后，该综述强调了在可规模化制造（scalable manufacturing）、体内可控导航（controllable in vivo navigation）、深组织成像（deep-tissue imaging）、生物安全（biosafety）、生物降解（biodegradation）和监管转化（regulatory translation）方面仍存在的挑战，并概述了面向临床相关微型机器人药物递送系统（clinically relevant microrobotic drug delivery systems）的未来方向。
1 Introduction：精准医学对高空间精度、微创和低全身毒性的递送系统需求增加。传统给药靶向效率低、分布非特异、浓度波动和脱靶效应明显；纳米载体虽进展显著，但仍主要依赖循环和扩散，主动穿透生物屏障和深部病灶能力有限。微型机器人尺寸从纳米到亚毫米，低雷诺数下黏性力主导，需专门设计运动与驱动。磁驱动（magnetic actuation）因无线可控、深组织穿透和良好生物相容性，支持螺旋游泳、滚动、翻滚、表面行走和集群行为，并可与磁共振成像（MRI）、透视、超声和光声成像集成。该文围绕制造、体材料、结构设计、载药释放及转化挑战展开综述。
2 Fabrication Methodologies for Magnetic Microrobots：制造能力决定磁驱动微型机器人从概念走向功能化 Biomedical 工具，需在亚毫米尺度一体化集成驱动、结构和治疗功能。早期平面微制造和模板辅助方法重复性好，但几何和磁编程受限；应用需求推动复杂三维运动、自适应形变、生理流高速推进和集群协同。本节分析各制造范式的分辨率、材料兼容性和可扩展性。
2.1 Planar Photolithography：平面光刻（planar photolithography）是早期且成熟的制造方法，兼容微机电系统（MEMS）工艺，可通过光刻胶加磁性薄膜沉积或磁性纳米颗粒掺杂复合光刻胶批量制造平面/准平面结构，并可借层间光刻、应变失配自卷曲等实现折叠、游泳或三维螺旋。但其二维属性限制手性、内腔和空间变化磁化，厚三维结构需多次曝光显影，效率较低。
2.2 Template-Assisted Fabrication：模板辅助制造（template-assisted fabrication）利用硬模板如径迹蚀刻膜定义微几何，可原位光聚合、层层沉积铂等制备中空微马达；软模具模板更灵活，正性光刻胶模具可用于复制成型和复合材料灌注，负性光刻胶可直接作支架或机器人本体。飞秒激光辅助双光子聚合（TPP）牺牲模具填充钕铁硼（NdFeB）浆料可获得高剩磁螺旋结构。其局限是模板几何固定、多步加工和设计柔性有限。
2.3 Additive Manufacturing：增材制造（additive manufacturing）为复杂三维磁驱动微型机器人提供直接路径。
2.3.1 Two-Photon Polymerization：双光子聚合（TPP）利用非线性吸收实现亚微米焦点聚合，适合复杂自由曲面三维结构。早期多为非磁聚合物支架后镀磁层，磁载荷和驱动力矩有限；后续采用磁性纳米颗粒分散、插入微磁体或打印后原位生成 Fe
3O
4、CoFe
2O
4 等策略提高磁集成。其限制包括逐点串行、低通量、树脂窗口窄、设备昂贵，适合概念验证和专用机器人。
2.3.2 Projection Microstereolithography：投影微立体光刻（PμSL）通过图案光投影整层聚合，具并行制造、高重复性和批量化优势，适合阵列制造和统计研究。磁性复合树脂可直接制造体积磁化结构，像素级磁场编程可编码非均匀磁化。其分辨率低于 TPP，磁性填料在磁载荷、透明性和打印分辨率间需权衡，适合滚动、翻滚、表面移动和简单游泳。
2.3.3 Four-Dimensional (4D) Printing：四维（4D）打印在制造中编程时间依赖几何转变，结构响应 pH、温度、葡萄糖或离子强度等。多材料直写可制备磁性足与非磁软体组合的四足机器人；打印参数可编程交联密度，实现单材料微游动器形变。打印水凝胶支架引导原位合成磁性纳米颗粒可将结构图案化和功能化整合。挑战包括机械稳健性、长期稳定性和形变重复性。
2.4 Assembly-Based Fabrication：组装式制造通过集成离散构建块实现复杂结构。
2.4.1 Contact-Based Microassembly：接触式微组装利用机械接触力操纵、定位和集成模块，几何形成与磁编程解耦，可构建复杂三维、任意磁化和多功能系统。工具辅助手动组装可精确控制位置和取向，细胞黏附驱动自组装可利用生物粘附。其局限是串行操作、通量低、对齐敏感和成本较高。
2.4.2 Noncontact Field-Driven Assembly：非接触场驱动组装通过外场或物理化学作用组织组件。磁场引导组装最常用，可形成链状或预定义图案作为单一集成机器人，也可利用磁偶极相互作用动态组织集群，且组装场可兼作驱动场。声、电、光场亦可驱动组装。其通量和适应性高，但单个组件定位精度较低，动态流体中稳定性和重复性仍是挑战。
2.5 Biological and Biohybrid Fabrication：生物与生物混合制造将活体或生物衍生实体作为模板、载体或主动构建块，通过化学功能化、涂层或封装集成合成材料。活体可提供自推进、趋化和环境感知；磁响应细菌、微藻和工程化哺乳动物细胞可结合磁导航、光热治疗、光动力治疗或持续分泌治疗分子。生物模板如 Chlorella 可形成均一球形磁性机器人并组装为多聚体。挑战包括批间差异、活性维持、无菌、内毒素、储存稳定性和生物释放标准。
2.6 Hybrid Fabrication Strategies：混合制造系统整合多种本身可制造微型机器人的方法，以兼顾几何复杂度、磁集成、可扩展性和重复性。例如光刻与 TPP 结合、平面微制造与磁图案及机械引导组装结合、电子束光刻与保形薄膜/原子层沉积结合。其优势是功能丰富，但工艺集成、参数优化、质量控制、累积误差和材料兼容性更复杂，需从串行/并行、自动化和良好生产规范（GMP）兼容角度评估。
3 Body Material Selections：体材料决定机械行为、几何稳定性和环境相容性，影响磁驱动的传递、运动效率和功能稳健性。本节聚焦机器人主体材料。
3.1 Rigid Polymeric Materials：刚性聚合物（rigid polymeric materials）最常用于主体制造，兼容高分辨微制造、磁载荷下稳定且结构行为可预测。
3.1.1 Epoxy-Based and Photo-Curable Polymers：环氧基和光固化聚合物如 SU-8 可制造高纵横比刚性主体，适合刚性游泳器、翻滚机器人和框架结构；E-dent400 混 NdFeB 可打印刚性机器人。其高交联密度导致脆性、断裂应变低和疲劳抵抗差，不适合高柔顺和长期机械韧性需求。
3.1.2 Two-Photon Polymerization Resins：TPP 树脂多为负性光聚合物，强调形状保真、粘附、低内应力和机械稳定。IP-Dip/IP-Dip2 用于最高分辨率，IP-L/IP-G 用于油浸小特征，IP-S 用于中尺度平滑结构，IP-Q 和 IPX 系列面向高速大体积，IP-Visio 面向低自发荧光和非细胞毒性。权衡是热固性刚性、脆性、显影敏感以及储存和生物相容性限制。
3.2 Soft Elastomeric Materials：软弹性体（soft elastomeric materials）具低模量、高断裂应变和循环韧性，适合形变驱动。硅酮如 Dragon Skin、Ecoflex 和 TPP 兼容 IP-PDMS 可实现大形变和仿生运动。其低刚度降低磁力矩传递和力生成，限制推进速度、负载和定位精度，亚微米保真和特征界定亦较难。
3.3 Hydrogel-Based Materials：水凝胶（hydrogel-based materials）高水含量、低模量、生物相容，机械上类似软组织。非刺激响应水凝胶中，聚乙二醇（PEG）/聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）、聚丙烯酰胺（PAM）、海藻酸盐、明胶甲基丙烯酰（GelMA）和琼脂糖等均有应用。其低刚度降低磁力传递，且易脱水、溶胀变形和长期降解，高分辨制造窗口窄。
3.4 Stimuli-Responsive and Smart Polymers：刺激响应与智能聚合物可响应温度、pH、光、磁或化学环境。热响应聚(N-异丙基丙烯酰胺)（PNIPAM）和形状记忆聚合物可逆或恢复形变；pH 响应聚丙烯酸网络可形变或刚度变化；光响应液晶弹性体（LCEs）可光触发形变。其缺点是环境响应慢且难预测，循环易疲劳、滞后或降解，高分辨制造困难。
3.5 Biological and Bioderived Materials：生物与生物衍生材料以活细胞、微生物或天然生物微结构为主体，如细菌、趋磁细菌、精子、红细胞、免疫细胞、微藻、花粉、孢子和硅藻壳。微藻和细菌可作软、生物相容、可运动底盘，并可通过磁纳米颗粒和功能涂层实现磁驱动与治疗。其机械性能、几何、表面化学、活性和生物活性存在批间变异，并可能引发免疫清除、炎症或补体激活。
3.6 Hybrid Body Materials：混合体材料组合两类以上材料，以克服单一材料局限。刚性光固化聚合物可作稳定骨架并高效传递磁力，软弹性体或水凝胶提供局部柔顺；PEGDA 与 GelMA 分区可平衡机械完整性和生物功能；双层结构可整合 pH 或热响应。其挑战包括异质界面结合、热膨胀/溶胀/固化差异以及多材料工艺复杂性和可扩展性限制。
4 Drug Loading Methodologies：磁驱动提供无线推进，但治疗效果取决于载药、运输保持和靶点释放。载药需满足足够载荷、稳定保留以及与制造、体材料和磁驱动兼容。
4.1 Surface-Based Loading：表面载药（surface-based loading）将药物、生物分子、细胞、纳米颗粒或功能涂层附着于外表面，适合大表面积、多孔、粗糙或生物界面。物理吸附简单，静电加载温和但生理液下不稳定，共价偶联稳定但可能降低药物活性。细胞膜涂层可增强循环、炎症靶向、免疫逃逸或肿瘤归巢。优点是简单通用，缺点是容量受表面积限制且易提前释放。
4.2 Matrix-Based Loading：基质载药（matrix-based loading）将药物混入前体后经聚合、交联、凝胶化、乳化、液滴形成或打印。水凝胶如 GelMA 可包封并在降解或扩散中释放；光刻胶基质可打印后缓释；磁脂碘油微滴可作液体储库。优点是保护载荷和缓释，缺点是药物需耐制造，高浓度可能影响聚合、力学、磁响应和运动，适合可降解、水凝胶、打印聚合物和液滴载体。
4.3 Carrier-Based Loading：载体载药（carrier-based loading）利用空腔、多孔纳米载体、内部储库、胶囊、微室、可拆卸模块、气泡或二次载药颗粒。管状或中空圆柱体可保护药物，胶囊可磁/机械/阀控释放；多孔聚合物、红细胞衍生、金属有机框架（MOF）如 ZIF-8、空心磁性碳纳米载体和壳聚糖分子阀可提高容量和控释。其优势是保护强和释放可编程，缺点是制造与系统集成复杂，需共设计储库几何、密封、载药路径、释放界面和磁驱动。
5 Drug Release Mechanisms：释放机制决定载荷如何离开机器人、暴露于组织或原位生成。扩散介导释放简单但缺乏时间控制，易提前泄漏；降解控制释放利用材料分解，但体内降解慢或变异；pH 响应释放利用病灶 pH 差异，依赖局部 pH 梯度；热触发释放可用交变磁场磁热或聚焦超声熔化蜡阀，但需控温；光响应尤其是近红外（NIR）触发可光热加热、破坏门控或加速扩散，但穿透深度有限；超声/声学释放适合中空或气泡结构，可深层刺激，但依赖气泡稳定性和组织几何；机械调控释放通过形变、压缩、开启或阀驱动；接触转移释放通过机器人-组织接触沉积涂层；生物编程释放通过细胞或免疫机器人持续释放或免疫调节，需关注生物安全、遗传稳定性和剂量控制。
6 Representative Microrobot Designs for Drug Delivery：体架构决定磁输入如何转化为运动、与组织边界相互作用、载荷储存和释放。药物递送微型机器人可按几何驱动策略分类。
6.1 Helical Architectures：螺旋结构仿细菌鞭毛，在低雷诺数下将旋转转化为前进，适合生物流体。可整合药物储库、可分离治疗区和可回收磁组件，实现双药顺序释放；头尾架构可分离推进和载荷储存，如螺旋磁性模块运输支架。其限制是内部体积有限，过度载药影响游泳，混合架构推动其向多功能递送载体发展。
6.2 Tubular and Hollow Cylindrical Bodies：管状和中空圆柱体通过内腔保护载荷，强调储库容量、防漏和定向释放。自卷曲管可载 DOX 和 X 射线造影剂，实现磁导航、NIR 触发释放和磁回收；声学气泡管状机器人可磁导向并声激发微流促进释放。内部分隔可多药递送，磁弹簧胶囊可用一阀控制。挑战是腔体体积与壳强度之间的平衡。
6.3 Spherical-Shaped Bodies：球形结构简单、可扩展、适合体积包封，但各向同性限制定向推进和穿透。Janus 结构、表面工程、多孔/毛刺/粗糙表面可增强吸附、细胞附着和捕获；中空核壳、水凝胶胶囊、子-母系统、可填充球、空心磁性碳纳米载体及 MOF/光子晶体/空心磁性纳米载体集群可实现刺激响应释放。球形结构已从被动载体发展为多功能系统。
6.4 Planar and Disk-Shaped Geometries：平面和圆盘形结构最大化表面接触，利于滞留、局部沉积、大面积释放和磁回收。平面翻滚机器人可端对端翻滚并保持接触，跨越复杂地形；双层水凝胶片可治疗层释放、磁层回收；圆盘和微滚轮在旋转磁场下滚动或翻滚，提高局部滞留。其优点是界面作用强，缺点是阻力大、狭窄通道阻塞风险高。
6.5 Biohybrid and Biomimetic Shapes：生物混合与仿生结构利用天然架构、生物界面或仿生几何增强载荷、靶向、滞留和治疗响应。硅藻壳、Chlorella、花粉和孢子可作多孔或生物相容模板；红细胞衍生和巨噬细胞膜涂层可改善循环、炎症靶向和免疫调节；鱼形、鱿鱼启发、蜜蜂刺启发、四足和 H 形机器人可增强运动、抓取、穿透和组织适应。挑战包括批间变异、灭菌、免疫原性和标准化。
7 Technical Challenges and Future Outlook：尽管进展显著，临床转化仍面临多域挑战。
7.1 Limited Imaging and Localization Capability：微型机器人尺寸小、固有对比低、信号弱，且组织散射吸收强，实时定位困难。光学成像分辨率高但穿透浅；光声成像可深组织跟踪，但信号衰减和血液背景吸收明显；MRI 穿透无限且可梯度驱动，但成像慢、同时成像与驱动难；X 射线/透视实时且深穿透，但需不透射线材料并有电离辐射；超声实时便携，但声对比弱。未来需多模态成像、成像兼容设计和人工智能辅助追踪。
7.2 Navigation and Control in Complex Biological Environments：生理环境动态异质，含脉动流、粘度变化、分叉血管、可变形边界和障碍，低雷诺数下扰动显著影响轨迹。传统遥操作依赖经验，自主与智能控制、进化策略快速扩展随机树（ES-RRT）、安全增强导航规划（SENP）、机器学习和强化学习可改善路径与鲁棒性。磁驱动系统方面，平行移动线圈、机器人可调磁导航系统、机械臂永久磁体及临床规模平台可扩大工作空间。未来需闭环自主系统并在真实生理环境中验证。
7.3 Drug Loading Capacity and Controlled Release：尺寸限制使足够载荷与运动控制难以兼得；增加载药体积会增大尺寸并影响推进、机动和狭窄路径通过性。多孔壳、硬磁 FePt 纳米颗粒和 ZIF-8 壳等可提高载药效率，集群递送可通过质量平衡框架理解剂量，但运输损失、滞留不完全、异质分布、提前泄漏和不完全释放会降低有效剂量。控释策略包括环境刺激、磁热、NIR、超声和机械释放；多药递送需解决配比、时序和相互干扰。未来需高容量结构、刺激响应材料和多功能体设计。
7.4 Biocompatibility and Safety Considerations：生物相容性与安全需系统级评估，包括尺寸、几何、刚度、表面化学、磁含量、降解产物、给药途径和长期清除。可降解聚合物和天然材料可降低长期滞留风险，但磁纳米颗粒、金属涂层、交联残留、未反应单体、光引发剂和降解副产物仍可能引起毒性或炎症。尺寸影响循环、肝脾积累、穿透和血管阻塞风险；形态和表面化学影响免疫识别和吞噬。可降解与可回收是不同安全策略，长期动物实验和血液相容性评估必不可少。
7.5 Clinical Translation Framework：临床转化还取决于临床需求、工作流、制造质量、监管和经济价值。磁机器人最适合常规给药、导管或被动纳米颗粒难以实现定位、穿透、滞留或控释的适应症；给药、磁导航、成像反馈、释放和回收/降解监测需融入现有临床程序。制造需可重复、质量可控并适应 GMP；磁微型机器人药物递送系统可能按组合产品监管，需评估药物安全有效性、装置可靠性、驱动场安全、成像兼容、降解/回收终点、生物分布和失效模式。医生采用和卫生经济价值也取决于疗效、程序复杂性、成本和报销可行性。
8 Outlook：磁驱动微型机器人是有前景的下一代靶向药物递送平台，可实现无线导航、主动运输、局部释放和微创操作。未来进展将依赖智能控制算法、多功能材料、可扩展制造和临床兼容磁导航系统的融合。人工智能辅助自主导航、集群微型机器人、生物混合系统、软自适应结构和多模态成像集成有望拓展能力。尽管技术和转化障碍仍多，跨学科持续进步将加速其从实验室演示走向临床应用，推动更安全、精准和微创的精准医学治疗。
