半卵圆中心血管周围间隙扩大预测淀粉样蛋白阳性无症状个体的首次出血性病变

《Annals of Neurology》：Centrum Semiovale Perivascular Spaces Predict First Hemorrhagic Lesion in Asymptomatic Amyloid-Positive Individuals

　　

摘要 目的：脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）在其出血性表现之前的识别仍十分有限。本研究旨在确定半卵圆中心重度血管周围间隙扩大（enlarged perivascular spaces in the centrum semiovale，EPVS-CSO）是否可通过预测淀粉样蛋白阳性、认知未受损、无出血病史的老年人中CAA相关出血性病变的首次出现或新发认知衰退，来识别散发性CAA的出血前期阶段。 方法：研究人员对无症状阿尔茨海默病抗淀粉样蛋白治疗（Anti-Amyloid Treatment in Asymptomatic Alzheimer's Disease，A4）试验进行了二次分析，该试验是一项针对认知未受损、淀粉样蛋白阳性老年人的3期随机研究。基线存在出血性病变的参与者被排除。基线EPVS-CSO严重程度被二分为重度与非重度。与高血压性小血管病更密切相关的基底节区重度血管周围间隙扩大（EPVS-BG）作为地形学阴性对照暴露进行评估。主要结局为新发严格脑叶性脑微出血或皮层表面铁沉积（cortical superficial siderosis，cSS）。次要结局为通过临床前阿尔茨海默病认知复合量表（Preclinical Alzheimer Cognitive Composite，PACC）测量的纵向认知轨迹。 结果：在932名参与者中（平均年龄71.7±4.8岁；61.3%为女性），101名（10.8%）在基线时存在重度EPVS-CSO。在中位随访5.1年（IQR 3.3–5.5年）期间，重度EPVS-CSO组中33.7%的参与者出现了新发CAA相关出血性病变，而非重度组为13.6%（校正后HR 2.85，95% CI 1.91–4.25；p<0.0001）。重度基底节区EPVS与新发出血性病变无关（校正后HR 0.87，95% CI 0.35–2.18；p=0.77）。重度EPVS-CSO与早期认知差异无关，而出现新发出血性病变的参与者表现出更明显的认知衰退。 解读：这些发现将重度EPVS-CSO确定为淀粉样蛋白阳性个体中CAA相关出血性病变首次出现的强预测因子，支持将淀粉样蛋白生物标志物整合到基于磁共振成像的波士顿标准中。识别CAA从非出血期向出血期转变的标志物，为CAA相关出血的一级预防提供了潜在基础。ANN NEUROL 2026

一、研究背景与问题

脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）是老年人中一种进行性脑血管小血管病，以β淀粉样蛋白（amyloid-β）在皮层和软脑膜血管壁沉积为特征，是自发性脑叶脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH）的首要原因，并独立于常共存的阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）病理而促进认知衰退。组织病理学确诊的中重度CAA在普通老年人群中患病率约25%，在AD患者中约50%，但其最常见的出血性病变——无症状脑叶微出血——在磁共振成像（MRI）上的检出率低2至3倍，提示存在大量已出现显著血管淀粉样蛋白沉积但尚未出现出血性病变的出血前期人群。基于MRI的波士顿标准2.0版虽加入了非出血性标志物——半卵圆中心重度血管周围间隙扩大（EPVS-CSO）和多斑点模式白质高信号——在出血负荷较高的医院队列中提高了可能CAA的诊断敏感性，但在出血负荷低的社区人群中表现显著下降，使得体内可靠识别出血前期CAA仍为未满足的临床需求。

二、研究目的与设计

在EPVS-CSO这一非出血性标志物中，因其与血管周围清除功能受损（CAA病理生理的关键机制）相关而受到越来越多的关注。遗传性CAA研究已勾勒出CAA进展的分阶段模型：血管淀粉样蛋白沉积→血管反应性受损→包括EPVS-CSO在内的非出血性标志物→最终出现出血性病变。但散发性CAA中该阶段模型尚未得到前瞻性验证。早期诊断CAA具有重要临床意义：脑叶ICH的1年死亡率高达50%，年复发风险约10%；旨在阻止淀粉样蛋白进一步沉积的疾病修饰治疗若在出血期之前启动可能最为有效。此外，在AD抗淀粉样蛋白免疫治疗背景下，出血前期识别亦具临床相关性，因为血管淀粉样蛋白的动员被认为可致血管壁失稳，引发淀粉样蛋白相关影像学异常（amyloid-related imaging abnormalities，ARIA），其风险与严重程度与既存CAA影像标志物相关。研究人员利用A4试验队列——一项针对认知未受损、淀粉样蛋白阳性老年人的solanezumab 3期随机研究——作为散发性CAA的自然史队列，检验重度EPVS-CSO是否可通过预测后续出血性病变发展和认知衰退来标记散发性CAA的上游出血前期阶段。

三、主要技术方法

本研究为A4试验的二次分析，数据于2025年2月4日获取。纳入标准为具有可评估的基线T2加权和含铁血黄素敏感MRI序列、至少1次随访含铁血黄素敏感MRI、基线无出血性病变且协变量数据完整的参与者，最终分析队列共932人。影像学评估由一名经正式小血管病影像评估培训的血管神经病学医师（B.A.）完成，对全部研究变量和结局设盲；EPVS严重程度采用验证过的有序量表在半卵圆中心（EPVS-CSO）和基底节（EPVS-BG）分别评分，并二分为重度（3–4级）与非重度（0–2级）；微出血按脑叶或深部定位分类，小脑微出血视为无效；EPVS评分在出血性病变审查之前对全部样本完成，含铁血黄素敏感序列在独立环节审查且审查者对EPVS分级设盲。主要结局为新发严格脑叶微出血、cSS或严格脑叶ICH，采用Cox比例风险模型估计风险比（HR）和95% CI，主要多变量模型校正年龄、性别、治疗分配、载脂蛋白E（ApoE）ε4携带状态、基线淀粉样蛋白负荷（Centiloids）和log转换的WMH负荷。纵向PACC轨迹采用含随机截距和随机斜率的线性混合效应模型，时间以自然三次样条函数建模。此外进行了阴性对照分析（EPVS-BG作为暴露、深部微出血作为结局）、事件对齐分析和伪事件阴性对照分析。EPVS-CSO分级的评定者间信度良好（有序量表线性加权κ=0.79；二分类κ=0.84）。

四、研究结果

研究人群与基线特征：在1,135名接受设盲影像学审查的参与者中，基线重度EPVS-CSO占13%，微出血占17%（其中87%为严格脑叶），cSS占1.2%。重度EPVS-CSO者基线微出血（29.5% vs 15%；p<0.0001）和cSS（3.4% vs 0.9%；p=0.027）患病率更高；基线微出血患病率随EPVS-CSO严重程度分级递增（1–4级分别为12.6%、16.5%、27.8%和43.8%；每增加1级OR 1.66，95% CI 1.33–2.08）。排除基线出血性病变者后，最终分析队列932人中101人（10.8%）存在重度EPVS-CSO，该组年龄更大、女性比例更低、基线CSF淀粉样蛋白β-42水平更低，且WMH体积更高、海马占据率评分更低。

新发严格脑叶微出血、cSS或严格脑叶ICH：中位随访5.1年期间，147人（15.8%）出现新发严格脑叶出血性病变，其中137人（93%）为严格脑叶微出血，20人（14%）为cSS，10人两者兼有，无严格脑叶ICH发生。重度EPVS-CSO组事件发生率33.7%，非重度组13.6%，对应粗发生率分别为每100人年9.0（95% CI 6.3–12.6）和3.2（95% CI 2.6–3.8）。重度EPVS-CSO与新发严格脑叶微出血或cSS风险增加约3倍相关（未校正HR 3.01，95% CI 2.05–4.42；校正后HR 2.85，95% CI 1.91–4.25；p<0.0001）。按治疗组分层分析结果一致（安慰剂组校正后HR 3.64；solanezumab组校正后HR 2.27），无显著EPVS-CSO×治疗交互作用（p=0.31）。比例风险假设检验显示重度EPVS-CSO的效应随时间衰减（与时间交互HR 0.77/年，p=0.039）；地标分析显示前2年内校正后HR为4.98（95% CI 2.66–9.31），2年后仍无事件者中降至2.04（95% CI 1.19–3.49），提示重度EPVS-CSO相关风险集中于随访早期。协变量中，ApoE ε4纯合携带（HR 3.52）、较高PET淀粉样蛋白负荷（每10 Centiloids HR 1.08）和较大WMH负荷（HR 1.22）亦独立相关。剂量-反应分析显示EPVS分级与风险递增相关（每增加1级校正后HR 1.76，95% CI 1.32–2.33；p<0.0001）。

更严格结局定义：排除单个微出血后结果一致——重度EPVS-CSO组中21.8%出现cSS或≥2个严格脑叶微出血，非重度组为4.9%（校正后RR 3.59）；≥2个严格脑叶微出血分别为16.8%和3.6%（校正后RR 3.63）。

阴性对照分析：重度EPVS-BG（与高血压性小血管病更相关）与CAA相关出血性病变无关（校正后HR 0.87，95% CI 0.35–2.18；p=0.77）；新发严格深部微出血罕见（12/932，1.3%），仅出现在非重度EPVS-CSO组且均伴基线血压≥130/80 mmHg。这证实了EPVS-CSO关联对CAA的特异性。

纵向认知轨迹：920人有基线和至少1次随访PACC评分，共11,272次观测。PACC轨迹形状在重度与非重度EPVS-CSO组间无差异（全局交互p=0.26）。但出现新发出血性病变者与未出现者基线PACC无差异（β=0.05，p=0.82），而认知轨迹显著分化（全局交互p=0.028），病变出现者呈进行性更陡峭的衰退。事件对齐分析显示病变出现后PACC表现较病变前更低（β=?4.20，p=0.027），但伪事件阴性对照分析显示未出现出血性病变者亦呈现类似的表观加速（β=?2.48，p=0.017），且两组变化幅度无差异（p=0.64），表明认知轨迹分化反映潜在疾病进展而非出血性病变出现的急性效应。

五、讨论与结论

讨论部分指出，重度EPVS-CSO在淀粉样蛋白阳性、基线无出血性病变的认知未受损老年人中，与后续出现严格脑叶微出血或cSS的风险增加约3倍独立相关，且预测性EPVS位置（半卵圆中心而非基底节）和新发出血性病变位置（严格脑叶而非深部）均与CAA特征吻合。重度EPVS-CSO未与早期认知衰退相关，而出现新发出血性病变者尽管基线表现相似却呈更明显衰退。重度EPVS-CSO与出血性病变的关联在随访最初数年最强并随后衰减，表明相当比例的重度EPVS-CSO个体接近向CAA出血期进展的阈值。这些发现为散发性CAA中此前仅从遗传性CAA和实验研究推断的分阶段疾病模型提供了新颖的前瞻性体内证据，其中重度EPVS-CSO标志着CAA的晚期出血前期阶段。讨论还指出，EPVS-CSO的诊断价值依赖临床背景——在出血富集的医院队列中与病理确诊CAA强相关，而在社区低出血负荷人群中关联减弱。将淀粉样蛋白生物标志物纳入波士顿标准可能提高仅基于重度EPVS-CSO的可能CAA诊断的特异性，从而改善出血前期CAA的体内检测。研究局限性包括：队列因设计而富集PET淀粉样蛋白阳性者，结果不能推广至未选择人群；PET无法区分实质性与血管性淀粉样蛋白；EPVS为T2加权序列视觉评分，67个中心的采集变异性可能引入测量噪声；认知随访锚定于随机化且短于影像随访；基线无出血且新发事件均为亚临床性。

研究结论：重度EPVS-CSO在淀粉样蛋白阳性人群中是晚期出血前期散发性CAA的有效标志物，识别出具有显著后续出血性病变风险的阶段，支持将淀粉样蛋白生物标志物整合到基于MRI的波士顿标准中。重度EPVS-CSO预测出血前期向出血期转变的高风险个体，可为CAA相关出血的一级预防试验提供框架——此类人群中疾病修饰治疗在出血期之前启动可能更为有效。此外，淀粉样蛋白阳性合并重度EPVS-CSO的表型可能有助于识别存在隐匿性出血前期CAA、潜在ARIA风险增高的患者，但其是否预测ARIA需直接研究加以验证。