TSPOAP1通过调控ANT2依赖性mPTP开放减轻脑出血后继发性神经元损伤

《Cell Death & Disease》：Loss of TSPOAP1 exacerbates mitochondrial dysfunction and neuronal apoptosis after intracerebral hemorrhage

# 摘要脑出血（ICH）会引发严重的继发性神经元损伤，其中线粒体功能障碍和细胞凋亡在其中发挥核心作用。越来越多的证据表明，线粒体衰竭是连接各种损伤性刺激与脑出血后神经元凋亡的关键汇聚点。然而，将线粒体功能障碍与不可逆的凋亡承诺联系起来的分子机制仍未被完全阐明。特别是，脑出血期间调控线粒体通透性转换孔（mPTP）开放的上游调节因子尚未被完全界定。本研究整合了脑出血患者周围脑组织和小鼠模型的转录组学分析，并结合使用缺乏18 kDa转位酶相关蛋白（TSPO）相关蛋白1（TSPOAP1）的HT22神经细胞系进行的功能研究，以及FG-7142药理学干预。在体外和体内对线粒体完整性、mPTP开放、凋亡信号通路及蛋白-蛋白相互作用进行了评估。结果发现，与线粒体相关的蛋白TSPOAP1在人脑和小鼠脑的脑出血后被显著下调，且主要表达于神经元中。TSPOAP1缺陷与严重的线粒体功能障碍相关，表现为膜去极化、超微结构异常、mPTP开放增加以及神经元凋亡增多，同时伴有Bax/Bcl-2平衡失调和细胞色素c渗漏。TSPOAP1的缺失使mPTP开放敏感性增加，并伴随线粒体氧化应激增强，同时对环孢素D（CypD）抑制相对不敏感。在机制上，TSPOAP1与腺嘌呤核苷酸转位酶2（ANT2）存在关联。FG-7142可增加TSPOAP1表达，维持线粒体稳态，在体外抑制神经元凋亡，并在体内促进脑出血后的功能恢复。值得注意的是，在缺乏TSPOAP1的情况下，这些有益效应明显减弱。本研究首次将TSPOAP1鉴定为一种此前未被认知的线粒体保护因子，其通过调控ANT2相关、CypD非依赖性的mPTP开放来影响脑出血后的神经元凋亡。增强TSPOAP1功能代表了一种有前景的治疗策略，可用于减轻脑出血后的线粒体功能障碍和继发性脑损伤。