不同LDL单采技术降低家族性高胆固醇血症患者LDL-C及其他血脂参数有效性的系统评价与Meta分析

《Health Science Reports》：Effectiveness of LDL Apheresis Techniques for Reducing LDL-C in Familial Hypercholesterolemia: A Systematic Review and Meta-Analysis

　　

目的：家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia, FH）是一种常见的遗传性疾病，以低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）水平显著升高和早发心血管疾病风险增加为特征。LDL单采（LDL apheresis）是一种体外操作，用于从循环中清除致动脉粥样硬化性脂蛋白，是特定FH患者的既定治疗选择。本研究旨在系统评价并荟萃分析不同LDL单采技术在降低FH患者LDL-C及其他脂质参数方面的有效性。

方法：研究人员于2025年3月9日进行了系统评价与荟萃分析。使用相关关键词和医学主题词（Medical Subject Headings, MeSH）检索了PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science Core Collection、EMBASE和Google Scholar，未对出版日期或出版状态设限。研究人员使用EndNote和Microsoft Excel提取和管理数据，并使用Stata 2017进行统计分析。纳入研究的方法学质量采用适当的Joanna Briggs Institute（JBI）关键评估清单进行评估。研究人员进行了亚组分析和敏感性分析，以探讨根据研究特征可能存在的差异。采用随机效应模型考虑研究间异质性。

结果：在通过数据库和参考文献列表检索识别的1060条记录中，33项研究符合纳入标准。德国贡献的纳入研究数量最多（n=21）。LDL单采后的合并均值分别为：总胆固醇（total cholesterol, TC）163.40 mg/dL（95% CI，135.47–191.34；I²=98.47%），LDL-C 122.99 mg/dL（95% CI，105.46–140.51；I²=96.71%），脂蛋白(a) [lipoprotein(a), Lp(a)] 19.41 mg/dL（95% CI，9.84–28.98；I²=96.83%），高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C）7.06 mg/dL（95% CI，5.24–8.89；I²=80.87%）。甘油三酯（triglycerides, TG）的合并降低值为46.94 mg/dL（95% CI，32.88–60.99；I²=98.47%）。在评估的技术中，双滤过血浆置换（double-filtration plasmapheresis, DFPP）在TC、LDL-C和HDL-C方面显示出最大降低，合并降低值分别为354.42、281.82和15.75 mg/dL。对于TG或Lp(a)的降低，未观察到LDL单采技术之间的统计学显著差异。总体而言，现有证据表明所评估技术均可降低这些脂质参数，尽管观察到显著的研究间异质性。

结论：LDL单采与FH患者TC、LDL-C、HDL-C、TG和Lp(a)的大幅降低相关。现有证据提示，不同LDL单采技术对TG和Lp(a)的影响大致相当，而在现有比较证据中，DFPP对TC、LDL-C和HDL-C的降低更明显。然而，安全性证据应谨慎解读，因为不良事件未进行定量合成，且各研究报告情况不一。因此，现有证据无法就LDL单采技术的比较安全性得出确定性结论。在临床实践中，选择特定技术时，除降脂疗效外，还应考虑治疗特征、患者耐受性、技术要求、资源可及性和成本因素。

1 Introduction
家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia, FH）是人类遗传性遗传病，是最常见的单基因疾病之一。若未发现和治疗，FH可导致早发动脉粥样硬化、心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）和早亡。部分FH患者因低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）代谢相关基因突变，对他汀类治疗反应差或仅部分反应，无论纯合或杂合。FH诊断依据包括高LDL胆固醇或CVD家族史、血浆LDL胆固醇显著升高。FH还损害肝脏从血流清除LDL颗粒的能力。近期系统评价与荟萃分析估计杂合FH约影响一般人群1/250，某些人群可达1/50至1/67；在遗传确诊急性冠脉综合征患者中，FH患病率可高达8.7%。早期识别和适当治疗可改善预后并减少不良心血管结局。对这类患者，可能需要LDL-C单采等积极治疗以将LDL-C降至推荐水平。LDL单采（LDL apheresis）是去除血浆中或全血中LDL胆固醇的操作，用于常规降胆固醇药物未能达到目标LDL-C的FH患者。既往研究显示LDL单采可有效降低LDL-C并减少CVD发生，但随访时间短限制可靠性。目前主要方法包括肝素诱导低密度脂蛋白沉淀（heparin induced low density lipoprotein precipitation, HELP）、直接吸附脂质血液灌流（direct adsorption of lipids by hemoperfusion, DALI）、双滤过血浆置换（double-filtration plasmapheresis, DFPP）、热滤过血浆置换（thermofiltration plasmapheresis, TFPP）、免疫吸附（immunoadsorption, IMA）和葡聚糖硫酸盐吸附（dextran sulfate adsorption, DSA）等。后四种方法先将血浆与血细胞完全分离，再通过滤柱选择性去除含载脂蛋白B100的脂蛋白；DALI则直接从血液选择性去除LDL和脂蛋白，无需分离血细胞与血浆。既往系统评价和临床指南已确立脂蛋白单采在部分FH患者管理中的作用，但不同技术的比较证据、机制差异、治疗特征及对个体脂质参数的影响尚未在现有文献中一致量化。因此，本系统评价与荟萃分析旨在提供不同LDL单采技术降低FH患者LDL-C及其他临床相关脂质参数有效性的更新、全面定量合成。

2 Methods
本研究旨在对LDL单采降低FH患者胆固醇（LDL-C）进行卫生技术评估。研究人员于2025年3月9日按照“支持循证医学的系统评价”指南进行系统评价与荟萃分析，并在国际系统评价前瞻注册库（PROSPERO）前瞻性注册，注册号CRD420261471580。

2.1 Inclusion Criteria
纳入标准包括：人群为FH患者；干预为DALI、HELP、DFPP、IMAL或DSA等LDL单采方法；比较为每种方法单独评估以及与其他方法比较；结局类型为报告至少一项以下结局：血浆脂质浓度（LDL-C、总胆固醇[total cholesterol, TC]、高密度脂蛋白胆固醇[high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C]、甘油三酯[triglycerides, TG]、脂蛋白(a) [lipoprotein(a), Lp(a)]）的急性和慢性变化，或血浆脂质浓度变化百分比；研究类型为回顾性、前瞻性交叉、前瞻性、观察性、队列和比较分析，涉及FH患者并使用LDL单采治疗；语言限制为仅英文全文。

2.2 Exclusion criteria
排除标准包括：病例报告和病例系列；非原始研究、综述、社论和致编辑信；动物研究；无全文或全文非英文；为研究单采药物而进行的研究。

2.3 Information Sources and Search Strategy
检索了PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science Core Collection、EMBASE数据库，无时间或出版状态限制。各数据库采用适合该库的检索策略，并使用Google Scholar补充，同时手工检索关键期刊并核对纳入论文参考文献。两名研究人员进行数据库检索，分歧通过与另外两名研究人员讨论解决。使用EndNote管理收集的研究。

2.4 Review Process
收集文章并去重后，筛选检索研究的标题以排除不符合研究目的者。随后审查剩余论文的摘要和全文以评估合格性。使用研究人员自制表格提取数据，该表格经过五轮试点、修订和定稿。所有数据提取步骤由两名研究团队成员独立完成，分歧通过讨论或咨询第三方解决。

2.5 Assessment of Risk of Bias
纳入研究的方法学质量和偏倚风险由两名评价者使用针对设计的关键评估工具独立评估。对随机对照试验应用Cochrane偏倚风险2（Risk of Bias 2, RoB 2）工具，评估随机化过程、偏离预期干预、缺失结局数据、结局测量和报告结果选择五个领域。结果分为低风险、高风险和不清楚/未知风险。对观察性队列研究使用修订版Joanna Briggs Institute（JBI）队列研究关键评估工具，准实验研究和病例系列使用相应JBI工具。评估基于全文报告信息，方法学信息不足时归类为不清楚而非推断。分歧通过讨论和共识解决，必要时咨询第三名评价者。偏倚风险判断用于解释发现和评估证据稳健性。

2.6 Quality Assessment
为批判性评价纳入荟萃分析的33篇论文，使用两个JBI清单评估实验性和队列研究质量。两名研究人员独立使用JBI实验研究清单（13个问题）和JBI队列研究清单（11个问题）评估。每个问题评0或1分，实验研究最低和最高分为0和13，队列研究为0和11。

2.7 Data Analysis
为分析提取数据，将不同测量单位（mg/dL和mmol/L）转换为标准单位mg/dL。对以mmol/L报告的文章，均值和标准差均除以0.0555转换为mg/dL。使用公式SD/√（样本量）计算标准误。使用I²和Cochran's Q检验评估纳入研究间异质性。根据Cochrane标准，I² 0%–25%为无异质性，25%–50%为低异质性，50%–75%为高但可接受异质性，75%–100%为高且不可接受异质性。通过排除具有特定特征或质量问题的研究进行敏感性分析。使用漏斗图和Egger检验评估发表偏倚，并对所有合格荟萃分析应用Egger检验和剪补法评估小研究效应和发表偏倚，但结果谨慎解释，尤其对少于10项研究的分析。采用随机效应荟萃分析合并LDL单采技术效应，报告合并估计值及95%置信区间（95% CI）。随机效应模型因预期临床和方法学异质性而先验选择。研究间方差（τ²）使用DerSimonian–Laird（DL）方法估计。统计分析使用STATA 17.0，p<0.05为有统计学意义。

3 Results
从1060篇识别文章中，识别阶段排除537篇，筛选阶段排除430篇，最终86篇进入全文审查。根据纳入和排除标准仔细审查后，33项研究纳入荟萃分析。由于LDL技术通过LDL-C、TC、HDL-C、TG和Lp(a)等指标考察，部分指标可能在不同条件下报告或由少量研究评估，导致某些指标的研究数量增减。纳入文章多来自欧洲大陆高收入国家，德国研究最多（21篇），日本和美国最少。

3.1 Cholesterol (TC)
荟萃分析结果显示，LDL单采使平均胆固醇降低163.4 mg/dL，范围191.34 mg/dL至135.47 mg/dL（I²=98.47%）。基于回归的Egger检验评估扩散偏倚概率（Prob=0.005）。非参数剪补法用于减少扩散偏倚影响，观察范围为?163.404 mg/dL至?184.455 mg/dL，Theta[95%置信区间]。

3.2 Subgroup Analysis of TC Reduction Based on Different LDL Methods
根据荟萃分析结果，LDL单采降低TC在不同LDL方法间存在差异（p<0.0001），基于35项研究。DFPP方法显示最高胆固醇降低（308.15 mg/dL至400.7 mg/dL），HELP方法显示最低胆固醇降低（33.9 mg/dL至90.93 mg/dL）（I²=76.55%）。

3.3 LDL (C)
基于40项研究的荟萃分析，LDL单采使平均LDL-C降低（I²=96.71%），范围105.46 mg/dL至140.51 mg/dL。为处理方法扩散偏倚，进行基于回归的Egger检验（Prob>0.001）。非参数剪补法结果显示，观察降低为?122.985 mg/dL（?140.507 mg/dL至?105.464 mg/dL），考虑插补研究后降低为?98.110 mg/dL（?119.502 mg/dL至?76.718 mg/dL）。

3.3.1 Subgroup Analysis of LDl(C) Reduction Based on Different LDL Methods
根据荟萃分析，LDL单采降低LDL-C水平在不同LDL方法间存在差异（p<0.0001）。DFPP方法显示最高LDL-C降低，而不同方法间比较显示最低降低与MONET方法相关（=0）（98.01–68.61 mg/dL）。

3.4 LP (a)
基于18项研究的荟萃分析显示，LDL单采使平均Lp(a)降低19.41 mg/dL（I²=96.83%），范围28.98–9.84 mg/dL。根据Egger回归检验，无发表偏倚（Prob=0.07）。

3.4.1 Subgroup Analysis of LP (a) Reduction Based on LDL Methods
基于14项研究的荟萃分析，不同LDL方法间Lp(a)水平降低无显著差异（p=0.16）。

3.5 HDL (C)
基于43项研究提取数据，LDL单采使平均HDL-C降低7.06 mg/dL，范围89.89–5.24 mg/dL（I²=80.87%）。根据Egger回归检验，无发表偏倚（Prob=0.11）。

3.5.1 Subgroup Analysis of Reduction of HDL (C) Levels Based on Different LDL Methods
基于36项研究，不同LDL方法引起的HDL-C降低程度不同（p=0.02）。DFPP显示最高HDL-C降低（I²=72.33%）（7.49–24.01）mg/dL（15.75 mg/dL），DALI显示最低HDL-C降低（I²=0）（3.65–6.73 mg/dL）。

3.6 Triglyceride (TG)
根据荟萃分析，LDL单采导致平均甘油三酯水平显著降低（I²=98.47%）（32.88–61 mg/dL），平均降低46.94 mg/dL。考虑基于回归Egger检验的扩散偏倚概率（Prob=0.013），进行非参数剪补法。结果观察降低为?46.940（?60.996至?32.884），考虑插补研究后降低为?25.912（?43.321至?8.503），Theta[95% CI]。

3.6.1 Subgroup Analysis of Triglyceride Reduction Based on Different LDL Methods
基于29项研究的甘油三酯降低荟萃分析未显示不同LDL方法间显著差异（p=0.89）。

4 Discussion
FH是一种致动脉粥样硬化性疾病，需要早期发现和降低LDL胆固醇。患者应接受药物治疗或单采。本研究旨在探讨LDL单采技术对FH患者的影响。在数据库发现的1058篇文章和参考文献检索的2篇文章中，33篇符合纳入标准。德国研究最多（21篇）。荟萃分析结果显示，LDL单采后TC平均163.4 mg/dL（I²=98.47%）（191.34–135.47 mg/dL），LDL-C平均122.99 mg/dL（I²=96.71%）（140.51–105.46 mg/dL），Lp(a)平均19.41 mg/dL（I²=96.83%）（28.98–9.84 mg/dL），HDL-C平均7.06 mg/dL（I²=80.87%）（5.24–8.89 mg/dL），TG降低46.94 mg/dL（I²=98.47%）[?60.996至?32.884]。研究结果表明所有检查的LDL单采技术均有效，但某些技术在特定指标上优于其他技术。荟萃分析中，DFPP技术引起的TC、LDL-C和HDL-C最高降低分别为354.42 mg/dL、281.82 mg/dL和15.75 mg/dL。既往研究显示，无论使用何种技术，LDL单采均能显著有效降低血清脂质包括TC、LDL和甘油三酯；DFPP降低TC和LDL显著高于DALI，即使DFPP单采次数少于DALI。另一研究比较DSA和HELP，显示两种技术降低指标能力相似；但加拿大研究发现HELP和DSA均有效降低TC、VLDL-C、LDL-C和HDL-C，HELP降低上述指标效果高于DSA。几乎所有评估技术均有效降低LDL-C，DFPP最有效。DALI、HELP和DSA在首次治疗即可显著降低LDL-C。意大利研究比较DALI和DX21降低LDL，DALI略优（62.3±9% vs 59.2±9.5%），DALI（5.8%）优于DX21（10.2%）。荟萃分析发现不同LDL技术在降低TG和Lp(a)方面无显著差异，所有技术效果积极且几乎相等。其他研究也显示使用不同LDL单采技术降低TG和Lp(a)的临床结局无显著差异。关于安全性，研究综述显示适当方法和安全性成功降低TC、LDL-C、HDL-C、TG和Lp(a)，未报告严重不良健康影响。常见并发症包括低血压和恶心，儿童报告略多于成人。DALI长期治疗降低LDL-C和Lp(a)每session可达60%，副作用发生率低。总体副作用发生率低。LDL单采技术因减少感染易感性且比血浆交换更安全而被使用。使用DSA或DALI时可能发生低血压和急性血清蛋白耗竭，建议考虑禁忌药物。总体而言，纳入研究普遍提示LDL单采耐受性良好，无一致重大安全担忧，但这些发现应谨慎解释，因为不良事件未定量合成，安全性报告完整性和一致性差异大。因此，尽管现有证据未显示明确安全信号，仍不足以支持关于安全性的确定性结论。需要进一步设计良好、标准化和全面报告不良事件的研究。

5 Limitations
本研究存在局限性。主要限制是未控制患者基础疾病，可能影响研究结局。另一限制是研究人员未分析治疗频率影响，仅计算最终效果。此外，部分纳入研究显示可使用五种通用技术之外的方法或特定药物剂量，但本荟萃分析未考虑这些因素。最后，研究未按不同年龄组分析数据，分析针对所有使用一种或多种LDL单采技术的研究。

6 Conclusion
本研究结果提供有力证据支持LDL单采改善FH患者血脂谱的有效性。纳入研究中，LDL单采技术与总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）和脂蛋白(a) [Lp(a)]水平大幅降低相关。在评估的方式中，双滤过血浆置换（DFPP）显示LDL-C浓度最大降低。然而，现有技术总体有效性大致相当，提示LDL单采方式选择应根据技术特征、成本效果、治疗可行性、资源可及性和患者耐受性个体化。尽管纳入研究普遍报告耐受性良好，未发现一致的重大安全性问题，但现有证据对有效性的支持比对比较安全性更稳健。特别是，虽然纳入研究报告了不良事件，但安全性结局的定量评价和合成有限，不良事件报告完整性和一致性差异降低了技术间安全性发现的可比性。因此，现有证据对LDL单采报告耐受性可令人安心，但仍不足以对其比较安全性得出确定性结论。未来需要高质量比较研究，标准化和全面报告不良事件及长期安全性结局，以加强证据基础并更可靠评价不同LDL单采技术的相对安全性。