《International Forum of Allergy & Rhinology》：Assessing the Mucosal Inflammatory Endotype of Obesity in Chronic Rhinosinusitis
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**背景**：慢性鼻窦炎（Chronic rhinosinusitis, CRS）是一种异质性的鼻旁窦炎症综合征，在表型上被定义为伴有鼻息肉（CRSwNP）或不伴有鼻息肉（CRSsNP）。近年来，炎症标志物已被用于将患者聚类为推定具有共同潜在病因的内型（e
**背景**：慢性鼻窦炎（Chronic rhinosinusitis, CRS）是一种异质性的鼻旁窦炎症综合征，在表型上被定义为伴有鼻息肉（CRSwNP）或不伴有鼻息肉（CRSsNP）。近年来，炎症标志物已被用于将患者聚类为推定具有共同潜在病因的内型（endotype）。已知肥胖在哮喘等类似的慢性炎症性疾病中会形成促炎状态。然而，肥胖在CRS中的潜在影响尚未被充分研究。
**方法**：在一项前瞻性纵向研究中，研究人员收集了512例CRS患者（235例CRSsNP，277例CRSwNP）和100例接受手术的对照患者的样本。采用多重微球细胞计数分析（multiplex cytometric bead assay）检测黏液炎症细胞因子，靶向包括IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-17、IL-18、IL-21、TNF-α、IFN-γ、eotaxin、RANTES和GM-CSF。随后，研究人员使用BMI的分类变量和连续变量指标，比较肥胖与非肥胖患者之间的细胞因子水平。
**结果**：在CRSwNP患者中，多种促炎细胞因子显著升高。肥胖CRSwNP患者的IL-2（185 pg/mL对39 pg/mL，p = 0.02）、IL-4（17.7 pg/mL对6.3 pg/mL，p = 0.04）、TNF-α（58 pg/mL对45 pg/mL，p = 0.04）、IFN-γ（18.5 pg/mL对17.3 pg/mL，p = 0.009）和GM-CSF（8.5 pg/mL对2.5 pg/mL，p = 0.007）水平均升高。连续回归分析未证实这些结果，这可能是由于肥胖对鼻窦炎症存在非线性效应。
**结论**：与非肥胖患者相比，肥胖CRSwNP患者的1型和2型细胞因子均升高，这可能提示肥胖患者鼻窦黏膜存在促炎偏倚。因此，体重减轻和医学体重管理可能在CRSwNP的治疗中发挥作用，但仍需进一步研究。
## 论文解读
### 1 研究背景与问题
慢性鼻窦炎（Chronic rhinosinusitis, CRS）是一种累及鼻旁窦的异质性炎症综合征，在美国每年影响约3000万患者。传统上，CRS依据是否存在鼻息肉被划分为伴有鼻息肉（CRSwNP）和不伴鼻息肉（CRSsNP）两种表型。然而，这种表型分类在临床实践中常面临局限：具有相同表型的患者对治疗的反应可能存在显著差异。近年来，研究范式逐渐转向利用炎症标志物将患者聚类为具有共同潜在病因的内型（endotype），这一思路在哮喘等其他慢性气道炎症性疾病中已有较为成熟的探索。大约50%的哮喘患者表现为以IL-4、IL-5和IL-13高表达为特征的2型免疫高内型，其余患者则表现为以中性粒细胞浸润和IL-17升高为特征的2型免疫低内型。值得注意的是，肥胖与2型免疫低哮喘内型密切相关，肥胖哮喘患者通常疾病严重程度更高、哮喘控制更差，且对吸入性糖皮质激素等标准治疗的反应性降低。肥胖已被证实是哮喘控制不佳的独立预测因子，而体重减轻可全面改善哮喘控制的多项指标。
尽管哮喘与CRS在炎症特征上具有诸多相似性，但目前关于肥胖在CRS发病和疾病严重程度中的作用研究十分有限。仅有的一项小规模研究（Chaaban等）发现，肥胖CRS患者具有显著不同的细胞因子谱，表现为全身及局部警报素（如IL-25和IL-33）水平降低，肥胖CRSwNP患者IL-5和IL-13水平亦低于非肥胖患者。鉴于肥胖在哮喘中已被证实可驱动以1型免疫为主的炎症内型并导致更差的临床结局，开展大规模队列研究以明确肥胖对CRS黏膜炎症内型的影响具有重要的临床意义。本研究旨在利用大样本队列，基于BMI分层比较CRS患者鼻窦黏液炎症细胞因子谱的基线差异，并检验肥胖CRS患者是否存在以1型炎症增强和2型炎症减弱为特征的独特炎症内型。
### 2 研究方法概述
本研究为一项回顾性横断面研究，利用了前瞻性收集的组织标本和临床数据。样本来源于范德比尔特大学医学中心哮喘、鼻窦与变态反应项目（ASAP）及耳鼻喉科门诊接受手术治疗的CRS患者，共纳入512例CRS患者（235例CRSsNP，277例CRSwNP）和123例接受内镜垂体手术、内镜颅底肿瘤切除术或内镜脑脊液漏修补术的对照患者。所有CRS患者均符合欧洲鼻窦炎和鼻息肉意见书及国际过敏与鼻科学共识声明制定的诊断标准。术中在鼻内镜引导下将9×24 mm聚氨酯海绵双侧置入中鼻道，5分钟后取出并离心洗脱黏液。采用多重微球细胞计数分析（BD Biosciences）检测21种细胞因子，包括IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-12、IL-13、IL-17、IL-18、IL-21、TNF-α、IFN-γ、eotaxin、RANTES和GM-CSF，检测平台为LSR Fortessa流式细胞仪。统计学方法包括Mann-Whitney检验、Kruskal-Wallis检验、Benjamini-Krieger-Yekutieli（BKY）两步法错误发现率（FDR）校正、Spearman秩相关分析以及单变量和多变量回归分析。
### 3 研究结果
#### 3.1 按BMI分类的黏液细胞因子差异
在健康对照组中，肥胖患者局部IL-5水平显著升高（38.4 pg/mL ± 276.8对7.4 pg/mL ± 17.8，p = 0.027），IL-17a和eotaxin水平虽有升高但未达统计学显著性。在CRSsNP患者中，肥胖与非肥胖组之间未观察到任何细胞因子的显著差异。在CRSwNP患者中，肥胖患者多种局部细胞因子显著升高：IL-2（185.4 pg/mL ± 982.4对38.5 pg/mL ± 184.6，p = 0.017，q = 0.01）、IL-4（17.7 pg/mL ± 89.8对6.3 pg/mL ± 37.4，p = 0.041，q = 0.1）、TNF-α（57.6 pg/mL ± 153.9对45 pg/mL ± 134.9，p = 0.035，q = 0.1）、IFN-γ（18.5 pg/mL ± 116.3对17.3 pg/mL ± 98，p = 0.009，q = 0.08）和GM-CSF（8.5 pg/mL ± 29.2对2.4 pg/mL ± 4.8，p = 0.007，q = 0.08）。值得注意的是，IL-5在肥胖CRSwNP组中显著降低（197 pg/mL ± 307对203 pg/mL ± 537，p = 0.04，q = 0.1）。进一步将肥胖CRSwNP患者按CDC标准分为1级（30.0–34.9 kg/m2）、2级（35.0–39.9 kg/m2）和3级（40.0+ kg/m2）肥胖后，各分级之间未观察到上述细胞因子的显著剂量依赖性差异。
#### 3.2 按连续BMI的黏液细胞因子差异
Spearman秩相关分析显示，在健康对照组中，BMI与IL-1α（r = ?0.55，p < 0.0001）、IL-1β（r = ?0.65，p < 0.0001）、IL-2（r = ?0.54，p = 0.02）、IL-3（r = ?0.65，p = 0.03）和IL-4（r = ?0.18，p = 0.0007）呈显著负相关；CRSsNP队列中无细胞因子与BMI显著相关；CRSwNP队列中BMI与IL-3（r = 0.46，p = 0.02）和IL-5（r = 0.13，p = 0.05）呈正相关。回归分析方面，对照组在调整年龄、性别、种族、哮喘和变应性鼻炎后仅IL-6与BMI呈弱负相关（β = ?0.04，p = 0.049）；CRSsNP组中IL-7（βadj = ?0.031，p = 0.047）和RANTES（βadj = 0.041，p = 0.039）与BMI的相关性在校正后仍显著；CRSwNP组中仅IL-4在单变量（β = 0.039，p = 0.014）和多变量分析（βadj = 0.041，p = 0.012）中均与BMI显著正相关。
### 4 讨论与结论总结
本研究发现肥胖CRSwNP患者呈现一种独特的混合细胞因子谱，即1型炎症标志物（IL-2、TNF-α、IFN-γ、GM-CSF）与2型炎症标志物（IL-4）同时升高，同时IL-5水平降低，提示肥胖可能驱动CRSwNP从经典的2型主导内型向1型/2型混合炎症内型转变。这一发现与肥胖相关哮喘中已确立的非2型内型不同，后者以2型炎症全面抑制为特征。研究人员推测其潜在机制可能是：脂肪组织积聚导致的慢性代谢应激激活NLRP3炎症小体和M1巨噬细胞，后者分泌IFN-γ和TNF-α，通过抑制GATA3转录活性部分抑制Th2细胞表达IL-5和IL-13，但上游肥大细胞和嗜碱性粒细胞的激活仍受脂肪组织刺激维持IL-4表达，从而形成选择性抑制的混合炎症状态。这一发现具有重要临床意义：肥胖CRSwNP患者可能对靶向2型炎症的生物制剂（如抗IL-4/IL-13和抗IL-5单抗）治疗反应不佳，与肥胖哮喘患者对标准治疗反应性降低的现象类似。然而，连续BMI回归分析未能完全证实二元分类分析中的大多数发现，仅在CRSwNP中IL-4这一指标在所有分析方法中保持一致，提示肥胖对鼻窦黏膜炎症的影响可能是非线性的，即只有跨越临床肥胖阈值后，脂肪组织达到临界量才会触发代谢、内分泌和炎症的整体转变。该研究的局限性包括单中心来源、仅纳入手术患者可能偏向重症、未考虑病程时间以及细胞因子panel中缺乏IL-25和IL-33等上皮警报素。
**研究结论**：BMI大于30 kg/m2的CRSwNP患者具有独特的炎症特征，表现为IL-2、TNF-α、IFN-γ和GM-CSF水平升高，同时IL-4水平亦升高。这些效应可能是非线性的，因为连续回归模型除IL-4外未能证实上述模式。肥胖可能促进CRSwNP中偏向1型和2型炎症的混合炎症谱，但仍需更多实验证据加以证实。进一步阐明肥胖对CRS的影响可能为这一患者群体发现新的靶向治疗选择，类似于哮喘领域的研究进展。
