《Neurobiology of Disease》：Scavenger receptors associate with Alzheimer's pathology, cholesterol metabolism and synaptic dysfunction
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阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种进行性神经退行性疾病，以细胞外淀粉样蛋白-β（amyloid-β, Aβ）斑块、过度磷酸化Tau蛋白形成的细胞内神经原纤维缠结以及广泛的突触和神经元丢失为特征。除经典蛋白病理性改变外，脂质代谢
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种进行性神经退行性疾病，以细胞外淀粉样蛋白-β（amyloid-β, Aβ）斑块、过度磷酸化Tau蛋白形成的细胞内神经原纤维缠结以及广泛的突触和神经元丢失为特征。除经典蛋白病理性改变外，脂质代谢和脂蛋白处理紊乱已被确认为AD发病机制的关键调节因素。载脂蛋白B（apolipoprotein B, APOB）作为甘油三酯丰富脂蛋白和低密度脂蛋白（low-density lipoprotein, LDL）的主要结构蛋白，近期被发现可在人脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）中检出，并与早期Tau病理相关。清道夫受体（scavenger receptors, SR）是一类模式识别受体，可结合修饰脂蛋白、Aβ聚集体、氧化脂质及凋亡碎片，在AD中既参与Aβ清除，也参与含载脂蛋白脂蛋白颗粒的识别。研究人员利用PREVENT-AD队列和CCNA队列的CSF样本，通过Olink Explore HT平台、ELISA及NULISA技术检测了清道夫受体MSR1、SCARB2、SCARF2与突触蛋白（SYT1、SNAP25、GAP43）及AD核心生物标志物（p-Tau181、t-Tau、Aβ40、Aβ42）的关联，并在DBCBB脑库的尸检脑组织中分析了这些受体与Aβ、胆固醇衍生物及APOB的关系。研究发现，CSF中三种清道夫受体与突触标志物高度相关，其中SCARB2与GAP43的关联最强（R2=0.766）；清道夫受体与Tau病理的关联强于与Aβ的关联，且纵向分析显示其水平与12年间p-Tau181的升高相关。脑组织中MSR1在AD中升高，SCARF2降低，SCARB2无诊断差异；MSR1和SCARB2与Aβ40呈正相关。胆固醇衍生物分析显示APOB与4β-羟胆固醇负相关，MSR1与24-羟胆固醇负相关，SCARB2与7,25-二羟胆固醇正相关。中介分析表明，清道夫受体在AD生物标志物与突触标志物之间起中介作用，且方向性不对称，支持清道夫受体位于AD病理下游、突触功能障碍上游的模型。该研究将MSR1、SCARB2和SCARF2定位为免疫、脂质和突触信号的整合因子，其中SCARB2是与Tau相关突触变化最一致的候选标志物。
清道夫受体在阿尔茨海默病中的整合作用：连接脂质代谢、Tau病理与突触功能障碍
研究背景与问题
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是最常见的神经退行性疾病，以细胞外淀粉样蛋白-β（amyloid-β, Aβ）斑块、细胞内过度磷酸化Tau蛋白形成的神经原纤维缠结以及广泛的突触和神经元丢失为核心病理特征。近年来，脂质代谢紊乱逐渐被认识到是AD发病机制的重要调节因素。脂质是脑结构和功能的重要组成成分，影响血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）完整性、膜动力学、神经炎症和受体信号传导。既往脂质研究主要聚焦于载脂蛋白E（apolipoprotein E, APOE）和载脂蛋白J（clusterin, CLU）等风险基因，但载脂蛋白B（apolipoprotein B, APOB）正逐渐受到关注——研究发现APOB与某些早发性家族性AD存在遗传关联，且可在人脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）中检出，其水平随早期Tau病理升高而增加，并能区分认知受损的AD患者与对照组。
清道夫受体（scavenger receptors, SR）是一类结构多样的多配体细胞表面受体，能够通过内吞/吞噬、黏附和下游信号传导清除" altered-self"和"non-self"靶标。在脑内，清道夫受体主要表达于小胶质细胞、星形胶质细胞、内皮细胞和血管周围巨噬细胞，介导脂质摄取、内吞、吞噬和固有免疫信号传导。在AD中，这些受体既参与Aβ清除，也参与含载脂蛋白脂蛋白颗粒的识别，兼具保护性（清除/稳态）和有害性（炎症放大、氧化应激、屏障功能障碍）双重作用。
本研究聚焦三种清道夫受体——巨噬细胞清道夫受体1（MSR1）、清道夫受体B类成员2（SCARB2）和清道夫受体F类成员2（SCARF2），旨在探究它们是否与CSF中突触和AD相关生物标志物相关联、这些关联是否在纵向随访中持续存在，以及在尸检脑组织中是否观察到与AD病理和脂质代谢的互补性关联。
主要技术方法
研究人员使用了两个主要样本队列。PREVENT-AD队列包含400余名60岁以上、父母或至少两名兄弟姐妹确诊AD的认知未受损参与者，其中160人接受了至少一次腰椎穿刺，CSF样本用于横断面和纵向分析；CCNA队列包含29例临床AD患者的CSF样本。DBCBB脑库队列包含53例经病理确诊的AD患者和27例对照的额叶皮层脑组织。蛋白质定量采用Olink Explore HT平台（基于邻位延伸分析技术）检测清道夫受体和突触蛋白，ELISA检测p-Tau181、t-Tau和Aβ42，NULISA平台（超灵敏邻位免疫分析结合二代测序）检测Aβ40和Aβ42。脑组织Aβ通过序贯提取法（TBS、Na?CO?、尿素三种组分）结合酶免疫分析定量，胆固醇及氧化固醇衍生物采用超高效液相色谱-质谱联用（UPLC-MS/MS）检测。统计分析使用JMP pro-18、Jamovi和R软件，采用线性回归、线性混合模型、中介分析和基因本体（GO）富集分析。
研究结果
3.1 CSF中清道夫受体与临床前AD突触功能障碍密切相关
在PREVENT-AD和CCNA队列的横断面分析中，MSR1、SCARB2和SCARF2的CSF水平与突触完整性标志物SYT1、SNAP25和GAP43显著正相关。MSR1与突触蛋白的关联解释了30%至42%的方差，其中与GAP43的关联最强（R2=0.462）；SCARB2的关联更为显著，突触标志物解释了高达76%的方差，GAP43的R2达0.766；SCARF2与三种突触标志物均呈显著正相关，GAP43解释了61%的方差。这些结果表明清道夫受体浓度与早期突触生物标志物密切相关，且发生在临床症状出现之前。
3.2 清道夫受体与Tau病理的关联强于与淀粉样蛋白的关联
在PREVENT-AD和CCNA队列中，三种清道夫受体与可溶性Tau物种（t-Tau和p-Tau181）的关联一致且统计稳健，而与Aβ的关联相对较弱，尤其与Aβ42的关联最弱。MSR1与t-Tau和p-Tau181均呈中等但显著的关联（R2=0.250），与Aβ40（R2=0.103）和Aβ42（R2=0.106）的关联较弱。SCARB2对Tau病理最为敏感，t-Tau解释了49%、p-Tau181解释了54%的变异，对Aβ40的关联也较强（R2=0.399），但与Aβ42的关联较小（R2=0.217）。SCARF2与Tau病理的关联为t-Tau R2=0.366、p-Tau R2=0.410，与Aβ40和Aβ42的关联较弱。纵向线性混合模型分析显示，在12年随访期间，三种清道夫受体的CSF水平均与p-Tau181的升高相关，提示早期Tau积累后伴随清道夫受体的初始升高。
3.3 皮层APOB和清道夫受体水平与胆固醇衍生物相关
在DBCBB队列中，脑组织APOB水平与CYP3A介导的4β-羟胆固醇呈显著负相关，该关联在APOE-ε4携带者中更强。24-羟胆固醇（神经元产生的胆固醇代谢物）在中重度AD脑中显著升高，并与脑MSR1组织水平呈负相关，在APOE-ε4阴性个体中更为显著。皮层SCARB2水平与7,25-二羟胆固醇（一种参与免疫细胞迁移调控的代谢物）呈正相关。
3.4 皮层清道夫受体水平与Aβ指标及AD诊断相关
在DBCBB队列的额叶皮层中，MSR1与Na?CO?可溶性和尿素可溶性Aβ40均呈小而显著的阳性关联（R2=0.090）；SCARB2与Na?CO?可溶性Aβ40（R2=0.088）和尿素可溶性Aβ40（R2=0.123）呈正相关，但与Aβ42无显著关联；SCARF2在测试条件下与Aβ40或Aβ42均无显著关联。诊断分析显示，AD脑组织中MSR1显著升高（P=0.0008），SCARF2显著降低（P=0.0065），而SCARB2无组间差异。
3.5 脑蛋白富集分析
基因本体富集分析显示，与APOB相关的蛋白富集于血管、细胞外基质、伤口愈合和体液免疫通路；与清道夫受体相关的蛋白则富集于神经系统发育、轴突发生、突触形成、白细胞增殖和迁移、趋化性和MAPK信号传导等通路。两种富集谱的重叠有限，提示APOB主要反映血管-脂蛋白轴，而清道夫受体更紧密地嵌入免疫效应和突触重塑过程。
3.6 中介分析
在PREVENT-AD队列的中介分析中，当AD生物标志物作为自变量、清道夫受体作为中介变量时，大多数模型观察到显著的间接效应。SCARB2和SCARF2完全中介了p-Tau181和t-Tau与SNAP25的关联，MSR1为部分中介；三种受体均完全中介了Aβ42与SYT1的关联。代表性模型p-Tau181→SCARB2→SNAP25中，总效应和两条路径均显著，但纳入SCARB2后p-Tau181对SNAP25的直接效应变为不显著（P=0.604），符合完全中介。反向模型（清道夫受体为自变量、AD生物标志物为中介）的效应明显较弱，无完全中介实例。这种不对称性支持清道夫受体位于AD生物标志物异常的下游、突触功能障碍的上游。
讨论与结论
本研究表明，MSR1、SCARB2和SCARF2与突触功能障碍和Tau病理密切相关，与Aβ病理的关联相对较弱。清道夫受体与突触标志物的强关联提示其上调可能与突触丢失前的生化变化级联同步发生。小胶质细胞通过受体介导的吞噬信号参与病理状态下的突触消除，清道夫受体可能在此过程中发挥作用。清道夫受体与Aβ40的优先关联可能反映了该亚型在可溶性池和血管淀粉样蛋白中的富集，使其更易被表达于小胶质细胞和内皮细胞上的清道夫受体识别。纵向分析中清道夫受体水平与p-Tau181的持续关联提示免疫信号与Tau病理之间存在动态交互。脑组织分析显示不同受体具有区室特异性和阶段特异性作用：MSR1升高反映慢性固有免疫激活，SCARF2降低可能提示保护性内皮或免疫调节通路的丧失。胆固醇衍生物分析将受体发现置于AD脂质紊乱的更广泛框架中，提示清道夫受体位于胆固醇周转改变、免疫细胞运输和神经退行性信号之间的界面。中介分析的不对称性支持清道夫受体通路更可能位于核心AD生物标志物异常的下游和可测量突触损伤的上游。
结论：MSR1、SCARB2和SCARF2被定位为认知未受损AD风险个体中免疫、脂质和突触信号的整合因子。它们并非仅作为淀粉样蛋白清除受体，而是与Tau病理和突触功能障碍相互作用，并受脂质代谢物和APOE基因型调节。其中SCARB2是与Tau相关突触变化最一致的候选标志物，MSR1和SCARF2则分别捕捉互补的小胶质细胞/吞噬细胞和血管-免疫组分。理解受体特异性信号作用可能为早期干预提供新靶点，尤其是在无症状AD风险个体中维持突触完整性可能有助于延缓临床衰退。
